Получение нового ингибитора матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов 1-({4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты и выявление его противоопухолевой активности на модели аденокарциномы молочной железы

Ранее нами была предложена фармакофорная модель ингибиторов матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9). На основании этой модели и метода молекулярного докинга сконструирован и синтезирован новый ингибитор ММП-2 и ММП-9, 1-({4-[(2, 4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (рабочий шифр ГГМ-27). В эксперименте in vitro с использованием флуорогенного субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 и рекомбинантных ММП-2 и ММП-9 человека показана ингибирующая активность ГГМ-27 по отношению к ММП-2 (Ki 9,4  10–5 М) и ММП-9 (Ki 9,0  10–4 М). Исследование на модели аденокарциномы молочной железы Са755 у самок мышей линии C57Bl/6 показало противоопухолевую активность у соединения ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг при 14-дневном внутрибрюшинном введении. Торможение роста опухоли (ТРО) под влиянием ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг составило, соответственно, 76 и 71 % на 15-е сутки развития опухоли, 63 и 62 % на 21-е сутки. Увеличение средней продолжительности жизни мышей после использования соединения в тех же дозах составило 45 и 47 %. Таким образом, у производного фенилсульфонил-L-оксипролина ГГМ-27, обладающего свойствами ингибитора ММП-2 и ММП-9, установлена противоопухолевая активность на модели аденокарциномы молочной железы Са755.