Лаборатория молекулярной фармакологии

Самостоятельно реализуем полный цикл работ: компьютерное моделирование взаимодействий библиотеки кандидатов с E3-лигазой MDM2; синтез, выделение и очистка перспективных кандидатов; создание клеточных тест-систем для идентификации р53-опосредованного апоптоза; тестирование кандидатов на клеточных моделях, ПЦР и вестерн-блоттингом. Публикации: Novel isatin-derived molecules activate p53 via interference with Mdm2 to promote apoptosis, Cell Cycle, 10.1080/15384101.2018.1506664; Design, in silico prioritization and biological profiling of apoptosis-inducing lactams amenable by the Castagnoli-Cushman reaction, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10.1016/j.bmc.2018.04.036; Proapoptotic modification of substituted isoindolinones as MDM2-p53 inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10.1016/j.bmcl.2017.10.049; Simulation of MDM2 N terminal domain conformational lability in the presence of imidazoline based inhibitors of MDM2 p53 protein–protein interaction, Journal of Computer-Aided Molecular Design, 10.1007/s10822-019-00260-6.

Самостоятельно реализуем полный цикл работ: компьютерное моделирование взаимодействий библиотеки кандидатов с различными сайтами АМФК; синтез, выделение и очистка перспективных кандидатов; создание клеточных тест-систем для фиксации изменения активности АМФК; тестирование кандидатов на клеточных моделях, ПЦР и вестерн-блоттингом. Публикации: Activating Effect of 3-Benzylidene Oxindoles on AMPK: From Computer Simulation to High-Content Screening, ChemMedChem, 10.1002/cmdc.202000579; Is It Possible to Obtain a Product of the Desired Configuration from a Single Knoevenagel Condensation? Isomerization vs. Stereodefined Synthesis, Int. J. Mol. Sci., 10.3390/ijms241411339; Adaptation of the Mitsunobu Reaction for Facile Synthesis of Dorsomorphin-Based Library, Molecules, 10.3390/molecules30112258; Development of a Reproducible and Scalable Method for the Synthesis of Biologically Active Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives, Russian Journal of General Chemistry, 10.3390/ijms241411339.

Самостоятельно реализуем полный цикл работ: идентификация потенциальных сайтов взаимодействия транспортера с ингибиторами; компьютерное моделирование взаимодействий библиотеки кандидатов с идентифицированными сайтами Р-гликопротеина; синтез, выделение и очистка перспективных кандидатов; создание химиорезистентных клеточных линий при помощи селекции на цитостатике, отбора SP-клеток по способности накапливать субстрат Р-гликопротеина, 3D культивирования; тестирование кандидатов на клеточных моделях, ПЦР и вестерн-блоттингом. Публикации: New Insights into Chemoresistance Mediated by Mdm2 Inhibitors: The Benefits of Targeted Therapy over Common Cytostatics, Biomedicines, 10.3390/biomedicines12030547; Mdm2 inhibitors as a platform for the design of P-glycoprotein inhibitors, Bioorg Med Chem Lett, 10.1016/j.bmcl.2020.127424; Implication of ABC transporters in non-proliferative diseases, Bioorg Med Chem Lett, 10.1016/j.bmcl.2020.127424; Establishment of drug-resistant cell lines under the treatment with chemicals acting through different mechanisms, Chemico-Biological Interactions, 10.1016/j.cbi.2021.109510.

Ведутся параллельные работы по созданию MDM2-ректрутирующих PROTAC, направленных на дезактивацию P-гликопротеина и на аутоубиквитинилирование с последующим протеолизом MDM2. Белковые мишени подробно изучены в ходе реализации других проектов. Методы синтеза частично отработаны в ходе работы по созданию ингибиторов MDM2. В настоящее время ведутся синтетичкие работы по сборке полноразмерных PROTAC с целью последующих испытаний. Публикации: PROTAC-attractive site as a new target for suppressing P-glycoprotein activity, Archives of Biochemistry and Biophysics, 10.1016/j.abb.2024.110258; Ubiquitin recruiting chimera: more than just a PROTAC, Biology Direct 10.1186/s13062-024-00497-8.