Лаборатория системной организации нейронов им. О.С. Виноградовой

Механизмы приобретенного эпилептогенеза и инициации судорог до сих пор не известны. Это является основным препятствием для разработки эффективных противоэпилептических и противосудорожных терапевтических подходов. Результаты наших недавних исследований указывают на то, что гипометаболизм глюкозы является основным триггерным фактором для приобретенного эпилептогенеза (1-4). Более того, наши пилотные исследования показывают, что индуцированная глутаматом активация NADPH-оксидазы (NOX) является основной причиной большинства приступов. В обоих случаях окислительный стресс выходит на первое место как основной инициирующий фактор патологии. Дефицит метаболизма глюкозы (5-7), связанный с окислительным стрессом (8-10), может быть пусковым механизмом и движущей силой приобретенного эпилептогенеза. Взаимосвязь эпилептогенеза с гипометаболизмом была установлена как на животных (5,6), так и в клинических исследованиях (11,12). Недавно в экспериментах in vivo мы показали, что хроническое ингибирование энергетического метаболизма за счет снижения утилизации глюкозы инициирует эпилептогенез (1). Мы также продемонстрировали, что судороги в свою очередь ингибируют утилизацию глюкозы (3), выявляя двунаправленную положительную обратную связь, связывающую судороги и гипометаболизм. При этом, экзогенный пируват способен восстанавливать потребление глюкозы, нарушенное судорогами (3). Принципиально, что метаболическая коррекция путем хронического введения пирувата (13) была высокоэффективной в трех принципиально разных моделях приобретенной эпилепсии - фокальной, генерализованной и связанной с болезнью Альцгеймера (2). Основная задача данного исследования — выявление механизмов снижения уровня утилизации глюкозы, по-видимому, обусловленных окислительным стрессом и играющих триггерную роль во всех основных нейродегенеративных заболеваниях. При большинстве фокальных припадков у человека в ЭЭГ выявляется большой сдвиг постоянного тока по амплитуде (так называемый DC сдвиг) в начале приступа, которому часто предшествует высокоамплитудный интериктальный спайк (14-20). DC сдвиг, происхождение которого пока неизвестно, вероятно, отражает массовую переходную сетевую деполяризацию, которая запускает последующую иктальную сетевую активность. В пилотных экспериментах, используя несколько моделей судорог, мы показали, что высокоамплитудный интериктальный спайк связан с быстрым высоковольтным высвобождением H2O2 в результате индуцированной глутаматом активации NOX. Ингибирование NOX предотвращало быстрое высвобождение H2O2, а также последующие DC сдвиг и запуск судороги, в то же время не влияя на интериктальную сетевую активность. Точно так же в экспериментах in vivo антагонисты NOX, инъецированные интрацеребровентрикулярно, предотвращали острые судороги, индуцированные 4-аминопиридином, не ингибируя интериктальную сетевую активность. Основная цель настоящего проекта – разработать единую метаболическую концепцию приобретенного эпилептогенеза и инициации судорог, а также эффективную стратегию предотвращения патологии. В проекте будут исследоваться: роль активации NOX в индукции судорог; влияние окислительного стресса на метаболические и электрические параметры нейронной сети в срезах гиппокампа; участие микроглии в высвобождении АФК при генерации судорог; предотвращение возникновения судорог in vivo путем ингибирования NOX; комбинаторное лечение, предотвращающее приобретенный эпилептогенез.