Лаборатория молекулярной эндокринологии и нейрохимии

Основные направления научной деятельности:

1. Исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе развития сахарного диабета 1-го и 2-го типов (СД) и метаболического синдрома и их осложнений со стороны нервной и эндокринной систем, а также разработка новых подходов для их своевременной диагностики и лечения. При использовании широкого спектра экспериментальных, в том числе генетически-обусловленных, моделей ожирения, СД 1-го и 2-го типов и метаболического синдрома на грызунах установлены функциональные нарушения, возникающие в гормональных сигнальных системах в различных отделах мозга, а также в компонентах гипоталамо-гипофизарно-гонадной и -тиреоидной осей, и исследована их роль в этиологии и патогенезе этих метаболических расстройств и их осложнений. Предложены новые подходы для лечения СД 1-го и 2-го типа на основе использования регуляторов нейромедиаторных и гормональных систем мозга, включая интраназально вводимые инсулин и С-пептид, а также пептидные аналоги лептина, D2-агонист бромокриптин. Изучены антидиабетические свойства и анорексигенный эффект новых ингибиторов фермента фосфотирозинфосфатазы 1В, являющегося негативным регулятором инсулинового и лептинового сигналинга. Все это позволило сформировать теоретическую и экспериментальную платформу для дальнейшей разработки инновационных стратегий для лечения и своевременной диагностики как явных форм диабета, так и предшествующих ему патологических состояний.

2. Разработка низкомолекулярных аллостерических лигандов рецепторов лютеинизирующего и тиреотропного гормонов, изучение молекулярных механизмов их действия и биологической активности в условиях in vivo.. Разрабатывается концепция аллостерической регуляции рецепторов лютеинизирующего (ЛГР) и тиреотропного гормонов (ТТГР), относящихся к суперсемейству GPCR-рецепторов. В рамках этой концепции на основе тиенопиримидиновой структуры созданы новые низкомолекулярные лиганды с активностью аллостерических агонистов, обратных агонистов и антагонистов, которые взаимодействуют с трансмембранными аллостерическими сайтами этих рецепторов. В результате идентифицирована серия тиенопиримидиновых производных (TP1, TP3, TP4/2), которые при длительном применении стимулируют тестикулярный стероидогенез и сперматогенез при введении самцам крыс, и при этом не вызывают (в отличие от гонадотропинов) десенситизации ЛГР и их сигнальных систем. Эти производные эффективны при сахарном диабете и при старении, улучшая андрогенный статус и восстанавливая показатели сперматогенеза. Разработана линейка тиенопиримидиновых производных, аллостерических агонистов ТТГР, способных ингибировать тироидогенез, стимулированный ТТГ (in vitro) и тиролиберином (in vivo), которые могут быть полезны при коррекции тиреоидных дисфункций.

3. Исследование роли адипокинов в регуляции эндокринных функций, расшифровка молекулярных механизмов их влияния на репродуктивную и тиреоидную систему и изучение нарушений этих механизмов при диабетической патологии. Установлены новые взаимосвязи между уровнем лептина и ряда других адипокинов в крови и активностью их сигнальных систем и функциональным состоянием различных компонентов гипоталамо-гипофизарно-гонадной и -тиреоидной осей в норме и при экспериментальном сахарном диабете 1-го и 2-го типов. Показано, что в условиях гиперлептинемии при сахарном диабете 2-го типа в связи с развитием лептиновой резистентности в семенниках нарушаются стероидогенез и сперматогенез, в то время как недостаток лептина в гипоталамусе, как результат нарушенного транспорта лептина через ГЭБ, приводит к ослаблению гипоталамической регуляции гонадной системы. Эти данные позволяют рассматривать адипокиновую систему, как одну из мишеней при коррекции эндокринных расстройств.

4. Сравнительное изучение центральных и периферических механизмов действия метформина при сахарном диабете и метаболическом синдроме, и их влияние на функции репродуктивной и тиреоидной систем. Метформин традиционно рассматривают, как андидиабетический препарат, мишенями которого являются периферические ткани, а основным механизмов действия – нормализация энергетического обмена в этих тканях и повышение их чувствительности к инсулину в условиях инсулиновой резистентности, типичной для сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома. Нами получены многочисленные свидетельства в пользу влияния метформина на гипоталамические сигнальные системы и, как следствие, на центральную регуляцию энергетического обмена и эндокринных функций. Получены данные о способности метформина улучшать тестикулярный стероидогенез и сперматогенез, ослабленные при диабетической патологии, и о синергизме между его эффектами и агонистами ЛГР на гонадную ось. Тем самым, открываются новые возможности для терапевтического применения метформина, в том числе для контроля функций эндокринной системы при метаболических расстройствах. 5. Исследование регуляторного и модулирующего влияния альфа-токоферола, ганглиозидов и инсулина и их комбинаций на функциональную активность сигнальных систем и окислительно-восстановительный баланс в нейронах головного мозга, как ключевого механизма их нейропротекторного и антиоксидантного эффектов. Впервые установлены нейропротекторный и антиоксидантный эффекты альфа-токоферола при его воздействии на клетки коры головного мозга и культуру клеток РС12, подвергнутые окислительному стрессу. Расшифрованы молекулярные механизмы восстанавливающего воздействия ганглиозида GM1 на внутриклеточное дыхание клеток РС12 и изолированных митохондрий нейронов мозга крысы, которые включают компоненты 3-фосфоинозитидного пути, каскада митогенактивируемых протеинкиназ и рецепторы-тирозинкиназы Trk-семейства. Показано, что при совместном действии альфа-токоферола, ганглиозидов и инсулина на нервные клетки, их нейропротекторные и антиоксидантные эффекты не только сохраняются, но и усиливаются. Так установлено повышение эффективности восстановления когнитивных функций у диабетических крыс при лечении их совместно ганглиозидами и интраназально вводимым инсулином. Показано усиление нейропротекторного эффекта инсулина на кортикальные нейроны, подвергнутые окислительному стрессу, при его совместном использовании с альфа-токоферолом. Впервые установлен нейропротекторный и антиоксидантный эффект комбинации альфа-токоферола и интраназально вводимого инсулина на нейроны в мозге крыс с двухсосудистой ишемией и последующей реперфузией. Эти данные могут послужить теоретическим и экспериментальным заделом при создании новых эффективных комбинаций нейропротекторов в качестве лекарств для лечения нейродегенеративных и ишемических поражений головного мозга. 6. Исследование канонической и неканонической аутофагии в репродуктивной системе человека и животных в норме и при патологических состояниях различной этиологии. Впервые охарактеризованы основные компоненты канонической аутофагии в соматических клетках Сертоли в семенниках крыс. Bыявлена роль неканонической аутофагии в процессе удаления апоптотических субстратов в клетках Сертоли семенников и в клетках гранулезы человека за счет активации гибридного процесса фагоцитоза, ассоциированного с белками аутофагии (LC3-associated phagocytosis, LAP). Выявлена активация канонической аутофагии, в частности, митофагии в тестикулярных клетках пациентов, страдающих крипторхидизмом. Эта работа была отмечена как лучшая публикация 2021 года в международном журнале Asian Journal of Andrology.