Ватеритные носители помогут повысить эффективность местных противогрибковых лекарств

Около четверти населения планеты страдает от дерматомикозов — грибковых кожных заболеваний. Для борьбы с ними существует множество лекарств, которые можно применять системно, то есть перорально в виде таблеток, или топически, нанося непосредственно на кожу в местах поражения. В последнем случае препараты вызывают меньше побочных эффектов, но не так результативны при обширных и тяжелых случаях заболевания. Зачастую это объясняется их способностью накапливаться только в поверхностном слое кожи, а потому в более глубокое место непосредственного действия попадает не так много молекул. Кроме того, для некоторых лекарств, например, для гризеофульвина, на рынке не существует топических форм, хотя в пероральной они эффективны. Это объясняется низкой растворимостью в воде и спиртах, ограничивающей в том числе кожную биодоступность. Поэтому исследователи ищут пути доставки антимикотиков — противогрибковых препаратов — в разные слои кожи, учитывая отличия в их свойствах.

Ученые из Саратовского государственного университета (Саратов) создали специальный контейнер размером в один микрон из ватерита — минерала, являющегося одной из полиморфных модификаций карбоната кальция. Он выбран в качестве матрицы из-за низкой стоимости, биосовместимости и способности к биоразложению. На поверхности полученных частиц были сформированы многослойные покрытия разного состава из полиаргинина, сульфата декстрана и/или гепарина. В результате получилось несколько типов носителей с разной оболочкой.

Сначала ученые исследовали свойства полученной конструкции — ватеритного контейнера — in vitro в средах, имитирующих биологические жидкости. Авторы наблюдали за динамикой разложения ватеритной матрицы и тем, как гризеофульвин высвобождается из нее. С помощью электронного микроскопа они выяснили, что контейнеры с двумя слоями полиаргинина и двумя — сульфата декстрана, покрытые еще слоем гепарина, дольше сохраняли свою структуру. Такая пятислойная оболочка является оптимальной для получения стабильного носителя. Этот тип покрытия позволяет высвобождать 38% загруженного гризеофульвина в течение пяти дней, тогда как контейнер, состоящий только из карбоната кальция, высвобождает более 50% препарата в течение первых суток. Исходя из этого, ученые сделали вывод, что многослойная оболочка продлевает высвобождение препарата и, таким образом, способна обеспечить его пролонгированное действие.

Разработанная система доставки лекарств была протестирована и на лабораторных крысах: животным наносили на кожу суспензию частиц с препаратом. Оказалось, что оба типа носителей (как покрытые оболочкой, так без нее) глубоко проникали в волосяные фолликулы и обильно заполняли их. Это гарантировало эффективную доставку и накопление антимикотика в коже. Далее в течение 10 дней сравнивались профили выведения гризеофульвина с мочой у крыс. Из результатов стало ясно, что при применении разработанной местной формы гризеофульвин оставался в организме дольше, чем при его использовании в свободном виде. Кроме того, покрытие контейнеров многослойной оболочкой вновь обеспечило пролонгированное высвобождение препарата: в результате он находился в организме животных более недели. Необходимо отметить, что во время эксперимента крысы чувствовали себя хорошо, а их физиологические показатели сохранялись в норме.

«Предложенная нами система доставки повышает кожную биодоступность противогрибкового препарата, тем самым открывая перспективы улучшения его терапевтической эффективности и снижения вероятности рецидива заболевания. Покрытие контейнеров полимерной оболочкой, продлевающей его высвобождение, позволит снизить частоту применения и риск передозировки при неправильном следовании инструкции. Кроме того, использование ватеритных частиц позволило нам предложить перспективную местную форму для гризеофульвина, представленного в данный момент на фармакологическом рынке исключительно в виде пероральных продуктов. Применение новой формы обеспечивает локализацию антимикотика в целевой области, уменьшая системные побочные эффекты. Важно отметить, что такую систему можно адаптировать и для других нерастворимых в воде препаратов», — рассказывает руководитель проекта по гранту РНФ Юлия Свенская, старший научный сотрудник лаборатории «Дистанционно управляемые системы для тераностики» Научного медицинского центра Саратовского государственного университета.