Макрофаги после контакта с мертвыми соседями способствуют образованию рубцов

После повреждения тканей сразу запускаются защитные механизмы, призванные сначала минимизировать ущерб, а затем полностью закрыть дефект. Так, большую роль играет воспалительная реакция. Она необходима для защиты от патогенов и потенциально опасных агентов, а также запуска фазы пролиферации — активного деления клеток, — которая в большинстве случаев происходит путем образования молодой соединительной ткани. В это время в месте дефекта в больших количествах собираются (мигрируя и делясь) фибробласты, синтезирующие внеклеточный матрикс (ВКМ) — своего рода каркас ткани. Часть из них дифференцируется в миофибробласты, способные активно сокращаться, быстро передвигаться и вырабатывать еще больше компонентов ВКМ. Далее следует фаза ремоделирования, когда миофибробласты, выполнившие свою роль, погибают, а внеклеточный матрикс реорганизуется при помощи специальных веществ. В конечном счете дефект закрывается новой тканью, часто малофункциональным соединительнотканным рубцом. Если рубец разрастается, возникает патологическое состояние фиброз.

Макрофаги, которые могут быстро передвигаться и активно захватывать патогены и даже куски клеток, не только очищают рану, но и способны влиять на активность фибробластов. Так, в зависимости от окружения они изменяются, то есть приобретают определенные фенотипы. Классически активированные (М1) проявляют провоспалительную и противомикробную активность, тогда как альтернативно активированные (М2 с буквами, обозначающими подтипы) обладают противовоспалительной и репаративной — и все за счет разных выделяемых соединений. Макрофаги, поглощающие погибшие путем «самоубийства», то есть апоптотические, клетки продуцируют специфический набор биологически активных веществ. Последние, как предполагается, способны инициировать профиброзный ответ, способствующий пролиферации фибробластов и их дифференцировке в миофибробласты. Вместе с тем, точно не известно, как именно такие макрофаги-«поедатели» влияют на развитие фиброза. В своей новой работе новосибирские ученые решили это выяснить.

Чтобы избежать действия других факторов и сосредоточиться именно на макрофагах, авторы проводили эксперименты на клеточных культурах. Учитывая, что процесс восстановления тканей запускается воспалением, макрофаги дифференцировали из моноцитов крови (своего рода часовые, бросающиеся на борьбу с чужеродными агентами) в присутствии специальных факторов, имитирующих условия в реальной ране. Далее получившиеся культуры взаимодействовали с апоптотическими клетками, что привело к их изменению в фенотип М2 — именно их исследователи тестировали в дальнейших экспериментах.

Полученные данные показали, что макрофаги, активированные умирающими клетками, обладали чертами М2-подобного фенотипа, поскольку в них были активны соответствующие гены-маркеры и они выделяли специфические сигнальные молекулы-цитокины. С другой стороны, были и достаточно заметные отличия в уровнях ряда интерлейкинов, что свидетельствует об их уникальном функциональном фенотипе. 

Хотя и обычные, и «апоптозные» макрофаги продемонстрировали способность стимулировать деление и дифференцировку фибробластов в миофибробласты, только последние еще и усиливали выработку коллагена. Также авторы обнаружили, что полученная ими популяция превосходила обычные макрофаги М1 и М2 по уровням тканевых ингибиторов металлопротеиназ. Эти соединения подавляют активность ферментов, разрушающих ВКМ (это важно в том числе и на фазе ремоделирования). В результате матрикс накапливается, а значит, возрастают риски возникновения фиброза.

Макрофаги-«поедатели» апоптотических клеток также выделяли большие, чем другие макрофаги, количества VEGF и особенно ангиогенина. Эти вещества являются важными факторами, способствующими прорастанию в новую ткань кровеносных сосудов, а еще они играют важную роль в развитии фиброза, способствуя синтезу коллагена и повышая активность фибробластов. 

Полученные данные в целом свидетельствуют о том, что активированные апоптотическими клетками макрофагиin vitro проявляют профиброзную активность, способствуя пролиферации, дифференцировке и синтезу коллагена дермальными фибробластами. В дальнейшем они могут стать мишенью в регенеративной медицине: например, с их помощью можно ускорить заживление раны, а затем «погасить» их и с помощью иных механизмов запустить ремоделирование ткани по пути восстановления природных функциональных структур.