Группа моделирования протеинопатий Центр доклинических испытаний

Нормальная функция синуклеинов в синаптической передаче и в развитии дофаминергических нейронов среднего мозга. Белки в патологических процессах: цитотоксичность промежуточных продуктов агрегации альфа-синуклеина, токсическое усиление функции синуклеина в нейронах и его роль в болезни двигательных нейронов, возраст-зависимое истощение функциональных синуклеинов из синапсов нейронов и его вклад в нарушение нейротрансмиссии. Эти исследования проводятся на различных синуклеиновых нокаутных мышах и линиях мышей для условного нокаута гена, кодирующего альфа-синуклеин, с тамоксифен-индуцируемой пан-нейрональной инактивацией для изучения последствий взрослого и эмбрионального истощения альфа-синуклеина в нигростриатной системе.

Создание и поддержание in vivo моделей, воспроизводящих ключевые звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека, для которых характерно нарушение метаболизма и функции определенных белков, обладающих повышенной склонностью к агрегации. Использование моделей для воспроизводимого тестирования терапевтических подходов к лечению и профилактике нейродегенеративных протеинопатий

В генах, кодирующих РНК-связывающие белки, было выявлено значительное количество мутаций, связанных с БАС. Более того, некоторые из этих белков обладают прионоподобными доменами, которые ответственны за их высокую склонность к агрегации. Как правило, патологические агрегаты, образованные этими белками, были обнаружены в нервной системе как при семейном, так и при спорадическом БАС и некоторых других нейродегенеративных заболеваниях. Чтобы прояснить это, в настоящее время мы используем различные клеточные и животные модели для изучения FUS, одного из РНК-связывающих белков, участвующих в патогенезе БАС и связанных с ним заболеваний.

Внутриклеточное и внеклеточное накопление фибриллярных белков, бета-амилоида и гиперфосфорилированного Тау-белка, у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) приводит к хроническому и прогрессирующему нейродегенеративному процессу. Чрезмерное накопление агрегатов приводит к синаптической дисфункции и неизбежной потере нейронов. Хотя точные молекулярные механизмы развития БА все еще требуют лучшего понимания, очевидно, что эта нейропатология является многофакторным заболеванием. Мы сосредоточились на разработке многоцелевых препаратов, действующих на несколько ключевых молекулярных путей, и предлагаем перспективную стратегию для доклинических испытаний на наших моделях трансгенных мышей 5xFAD, APPswe/PS1dE9, TauP301S.