Лаборатория функциональных полимеров и полимерных материалов

Химия полимеров
Физическая химия
Заведующий лабораторией

Мелик-Нубаров Николай Сергеевич

д.х.н.
Публикаций
115
Цитирований
2418
Индекс Хирша
23
Публикаций
110
Цитирований
2753
Индекс Хирша
26
Публикаций
59
Цитирований
1078
Индекс Хирша
17
Необходимо авторизоваться.

Работа нашей лаборатории направлена на изучение закономерностей взаимодействия полимеров с клетками и создание новых полимерных систем, способных избирательно подавлять рост раковых клеток.

В последние 6-7 лет основное внимание уделяется полимерным системам, способным генерировать синглетный кислотрод в результате реакции с биогенной перекисью водорода, продуцируемой раковыми клетками. Разработаны полимерные системы, способные излучать свет и генерировать синглетный кислород при контакте с раковыми клетками, продуцирующими повышенные количесива пероксида водорода.

Данные полимерные системы состоят из трех основных компонентов: ароматических эфиров щавелевой кислоты (оксалатов), фотосенсибилозатора, в качестве которго может выступать порфирин и ряд других органических и металлоорганических соединений, и амфифильный сополимер, позволяющий получить устойчивую коллоидную систему из нерастворимых в воде компонентов и защитить эти компоненты от разрушаюшего действия воды.

Важнейшим условием применимости таких систем в противоопухолевой терапии является их биосовместимость. Поэтому в нашей лаборатории ведутся исследования по синтезу биодеградируемых амфифильных сополимеров, имеющих высокое сродство к компонетам хемилюминесентной системы.

  1. Флуоресцентная Спектроскопия
  2. Колоночная хроматография
  3. Тонкослойная хроматография
  4. Высоко-эффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
  5. Культура клеток и тканей
  6. Флуоресцентная микроскопия
  7. Просвечивающая микроскопия высокого разрешения
  8. Полимеризация с раскрытие цикла
  9. Динамическое светорассеяние
  10. Хемилюминесценция
  11. Химически индуцированная фотодинамическая терапия
Николай Мелик-Нубаров 🥼
Заведующий лабораторией
Гроздова Ирина Дмитриевна
Ирина Гроздова
Ведущий научный сотрудник
Якимов Николай Петрович
Николай Якимов
Ведущий Инженер

Направления исследований

Химически-индуцированная фотодинамическая терамия

+
Химически-индуцированная фотодинамическая терамия
Полимерные нанореакторы активно используются для повышения эффективности доставки в клетки фотосенсибилизаторов (ФС) — веществ, способных в результате возбуждения внешним источником света генерировать высокотоксичный синглетный кислород. Наиболее ярко фотосенсибилизирующие свойства проявляют многие порфирины и фталоцианины. Это свойство порфиринов используется для подавления роста злокачественных опухолей. Существенным ограничением этого метода является низкая прозрачность биологических тканей для видимого света, поэтому данный способ применим для лечения лишь поверхностных опухолей. Преодоление этого ограничения требует поиска подходов для возбуждения ФС без использования внешнего источника света. В качестве такого подхода было предложено использовать реакцию между ароматическими оксалатами и пероксидом водорода (пероксиоксалатная реакция, ПО-реакция), которая сопровождается расщеплением оксалатов с выделением энергии. Соединения, катализирующие распад высокоэнергетического интермедиата (ВЭИ) и переходящие в результате этого в возбужденное состояние с последующим испусканием фотона, называются активаторами (АКТ). Наиболее активными АКТ являются полиароматические соединения, такие как рубрен, пентацен, 9,10дифенилантрацен, перилен, порфирины. В настоящей работе предлагается использовать фотосенсибилизатор порфиринового ряда в качестве активатора, и тем самым создать наночастицы, способные генерировать высокотоксичный синглетный кислород при попадании в среду с повышенным содержанием пероксида водорода за счёт включения компонентов ПО-реакции в гидрофобную микрофазу полимерных нанореакторов типа «ядро-оболочка». ПО-реакция будет протекать наиболее активно в раковых клетках, особенностью метаболизма которых является повышенное на 1-2 порядка содержание пероксида водорода по сравнению с нормальными тканями. Цель данного проекта состоит в создании полимерных нанореакторов на основе мицелл биоразлагаемого амфифильного полимера, биосовместимого оксалата, полученного из природной аминокислоты, и нетоксичного фотосенсибилизатора (порфирина).

Синтез биоразлагаемых полимеров и амфифильных блок-сополимеров путем полимеризации циклических оксалатов

+
Синтез биоразлагаемых полимеров и амфифильных блок-сополимеров путем полимеризации циклических оксалатов
Получение биоразлагаемых материалов является одной из наиболее востребованных областей химии полимеров. Способность к деградации в биологических жидкостях и воде является важнейшим свойством носителей для контролируемой доставки лекарств, причем, в результате должны образовываться малотоксичные и легко выводящиеся продукты. Широкое применение в медицине и пищевой промышленности нашли полилактиды. Однако они деградируют в течение десятков суток. В нашей лаборатории предлагается синтезировать полиоксалаты – сложные эфиры щавелевой кислоты и гликолей, представляющие собой промежуточные продукты метаболизма. Использование оксалатных групп имеет ряд преимуществ. Во-первых, при диссоциации по первой ступени щавелевая кислота является сильной кислотой с рКа около 1.4. Следовательно, гидролиз оксалатов должен протекать примерно в десятки раз быстрее гидролиза полилактидов. Во-вторых, структура полиоксалатов дает возможность дополнительной «настройки» скорости гидролиза за счет варьирования рКа и гидрофобности используемых диолов. Большое разнообразие строения коммерчески доступных диолов и их относительно низкая токсичность расширяет возможности подхода, предлагаемого в настоящем проекте. Для синтеза этих полимеров мы исследуем полимеризацию циклических оксалатов с раскрытием цикла (см рис.). В литературе описаны лишь методы получения, основанные на поликонденсации оксалилхлорида или сложных эфиров щавелевой кислоты с диолами. Несмотря на простоту и универсальность этого подхода, он имеет ряд ограничений. Во-первых, полидисперсность таких полимеров резко увеличивается с ростом конверсии, что не позволяет получать высокомолекулярные узкодисперсные полимеры с высокой степенью полимеризации. Кроме того, для получения блок-сополимеров методом поликонденсации необходимо проводить сшивание уже готовых блоков, что невозможно провести с высокой эффективностью. Обе эти проблемы могут быть решены путем полимеризации циклических оксалатов благодаря цепному характеру этого процесса. Для получения блок-сополимеров в качестве макроинициаторов мы используем монометокси-полиэтиленоксиды с одной концевой функциональной группой. Полимеризацию циклических оксалатов предполагается проводить в расплаве и/или в растворе по механизму металлокомплексного катализа под действием 2-этилгексаноата олова (II) (Sn(Oct)2). Будут исследованы закономерности полимеризации пропиленоксалата: механизм инициирования, роста цепи и пути терминации и передачи цепи. Агрегация и формирование мицелл в водных растворах блок-сополимеров ПЭГ-поли(пропиленоксалат) можно сравнить с коллоидными свойствами сополимеров ПЭГ-поли-D,L-лактид сходного состава. Форму ассоциатов можно оценить методом электронной микроскопии, а размер частиц методом динамического светорассеяния. Полученные сополимеры могут использоваться для доставки лекарств в опухолевые клетки, причем после высвобождения лекарства сополимер будет разлагаться под действием воды и ферментов сыворотки крови.

Влияние поликатионов на флуоресценцию нанокластеров золота.

+
Влияние поликатионов на флуоресценцию нанокластеров золота.
Золотые нанокластеры представляю собой комплексы золота с лигандами, содержащими гетероатомы S, N или Р. При этом степень окисления атомов золота в этих комплексах составляет 0 или +1. Атомы Au0 обычно в таких комплексах формируют связи Au-Au, образуя «ядро», к поверхности которого прикрепленs цепочки, состоящие из повторяющихся последовательностей –(Au(I)-L)-. (см. рис.) Именно наличие связей Au-Au в таких комплексах дает возможность называть их кластерами, а значительный размер их молекул (порядка 1 нм) оправдывает название «нанокластеры». В отличие от золотых наночастиц, такие комплексы имеют определенную молекулярную структуру и, следовательно, электронную структуру со сложной системой молекулярных орбиталей. Эти комплексы окрашены, т.е. поглощают свет в видимом или ближнем УФ-диапазоне. Поэтому, в отличие от золотых наночастиц, эти комплексы способны флуоресцировать. Характерной особенностью большинства органических флуорофоров является уменьшение квантового выхода при агрегации флуорофоров. Это явление обусловлено повышением безизлучательного переноса энергии от возбужденной молекулы к молекуле в основном состоянии с последующей диссипацией энергии за счет теплового движения. Однако в начале 90-х годов было обнаружено, что некоторые молекулы с большим количеством вращательных степеней свободы, практически не флуоресцирующие в растворе вследствие невозможности формирования протяженной системы сопряжения, приобретают способность к яркой флуоресценции вследствие агрегации. Это явление, названное aggregation-induced emission (AIE) или aggregation-induced emission enhancement (AIEE), обусловлено торможением подвижности заместителей в результате агрегации. Чуть позже, уже в начале 2000 годов, было обнаружено, что нанокластеры золота также проявляют AIEE при помещении в плохой растворитель. Причины AIEE нанокластеров золота не совсем понятны. Одна из причин состоит в образовании аурофильных взаимодействий между атомами золота, принадлежащих различным молекулам. Результатам этого взаимодействия является формирование новых молекулярных орбиталей, отвечающих переносу энергии от лиганда к Аu(I) и далее к Au(0) (ligand-to-metal-to-metal transition, LMMT). Но в ряде работ высказывается предположение, что торможение подвижности остатков лиганда также может вносить свой вклад в AIEE нанокластеров золота. В нашей лаборатории мы исследуем, каким образом влияет агрегация золотых нанокластеров, стабилизированных анионным трипептидом глутатионом, вызываемая комплексообразованием с поликатионами, различающимися природой заряда и межзарядовым расстоянием. Изучение этих закономерностей позволит выявить природу AIEE в нанокластерах золота различной структуры.

Химически-индуцированная фотодинамическая терамия

+
Химически-индуцированная фотодинамическая терамия
Полимерные нанореакторы активно используются для повышения эффективности доставки в клетки фотосенсибилизаторов (ФС) — веществ, способных в результате возбуждения внешним источником света генерировать высокотоксичный синглетный кислород. Наиболее ярко фотосенсибилизирующие свойства проявляют многие порфирины и фталоцианины. Это свойство порфиринов используется для подавления роста злокачественных опухолей. Существенным ограничением этого метода является низкая прозрачность биологических тканей для видимого света, поэтому данный способ применим для лечения лишь поверхностных опухолей. Преодоление этого ограничения требует поиска подходов для возбуждения ФС без использования внешнего источника света. В качестве такого подхода было предложено использовать реакцию между ароматическими оксалатами и пероксидом водорода (пероксиоксалатная реакция, ПО-реакция), которая сопровождается расщеплением оксалатов с выделением энергии. Соединения, катализирующие распад высокоэнергетического интермедиата (ВЭИ) и переходящие в результате этого в возбужденное состояние с последующим испусканием фотона, называются активаторами (АКТ). Наиболее активными АКТ являются полиароматические соединения, такие как рубрен, пентацен, 9,10дифенилантрацен, перилен, порфирины. В настоящей работе предлагается использовать фотосенсибилизатор порфиринового ряда в качестве активатора, и тем самым создать наночастицы, способные генерировать высокотоксичный синглетный кислород при попадании в среду с повышенным содержанием пероксида водорода за счёт включения компонентов ПО-реакции в гидрофобную микрофазу полимерных нанореакторов типа «ядро-оболочка». ПО-реакция будет протекать наиболее активно в раковых клетках, особенностью метаболизма которых является повышенное на 1-2 порядка содержание пероксида водорода по сравнению с нормальными тканями. Цель данного проекта состоит в создании полимерных нанореакторов на основе мицелл биоразлагаемого амфифильного полимера, биосовместимого оксалата, полученного из природной аминокислоты, и нетоксичного фотосенсибилизатора (порфирина).

Синтез биоразлагаемых полимеров и амфифильных блок-сополимеров путем полимеризации циклических оксалатов

+
Синтез биоразлагаемых полимеров и амфифильных блок-сополимеров путем полимеризации циклических оксалатов
Получение биоразлагаемых материалов является одной из наиболее востребованных областей химии полимеров. Способность к деградации в биологических жидкостях и воде является важнейшим свойством носителей для контролируемой доставки лекарств, причем, в результате должны образовываться малотоксичные и легко выводящиеся продукты. Широкое применение в медицине и пищевой промышленности нашли полилактиды. Однако они деградируют в течение десятков суток. В нашей лаборатории предлагается синтезировать полиоксалаты – сложные эфиры щавелевой кислоты и гликолей, представляющие собой промежуточные продукты метаболизма. Использование оксалатных групп имеет ряд преимуществ. Во-первых, при диссоциации по первой ступени щавелевая кислота является сильной кислотой с рКа около 1.4. Следовательно, гидролиз оксалатов должен протекать примерно в десятки раз быстрее гидролиза полилактидов. Во-вторых, структура полиоксалатов дает возможность дополнительной «настройки» скорости гидролиза за счет варьирования рКа и гидрофобности используемых диолов. Большое разнообразие строения коммерчески доступных диолов и их относительно низкая токсичность расширяет возможности подхода, предлагаемого в настоящем проекте. Для синтеза этих полимеров мы исследуем полимеризацию циклических оксалатов с раскрытием цикла (см рис.). В литературе описаны лишь методы получения, основанные на поликонденсации оксалилхлорида или сложных эфиров щавелевой кислоты с диолами. Несмотря на простоту и универсальность этого подхода, он имеет ряд ограничений. Во-первых, полидисперсность таких полимеров резко увеличивается с ростом конверсии, что не позволяет получать высокомолекулярные узкодисперсные полимеры с высокой степенью полимеризации. Кроме того, для получения блок-сополимеров методом поликонденсации необходимо проводить сшивание уже готовых блоков, что невозможно провести с высокой эффективностью. Обе эти проблемы могут быть решены путем полимеризации циклических оксалатов благодаря цепному характеру этого процесса. Для получения блок-сополимеров в качестве макроинициаторов мы используем монометокси-полиэтиленоксиды с одной концевой функциональной группой. Полимеризацию циклических оксалатов предполагается проводить в расплаве и/или в растворе по механизму металлокомплексного катализа под действием 2-этилгексаноата олова (II) (Sn(Oct)2). Будут исследованы закономерности полимеризации пропиленоксалата: механизм инициирования, роста цепи и пути терминации и передачи цепи. Агрегация и формирование мицелл в водных растворах блок-сополимеров ПЭГ-поли(пропиленоксалат) можно сравнить с коллоидными свойствами сополимеров ПЭГ-поли-D,L-лактид сходного состава. Форму ассоциатов можно оценить методом электронной микроскопии, а размер частиц методом динамического светорассеяния. Полученные сополимеры могут использоваться для доставки лекарств в опухолевые клетки, причем после высвобождения лекарства сополимер будет разлагаться под действием воды и ферментов сыворотки крови.

Влияние поликатионов на флуоресценцию нанокластеров золота.

+
Влияние поликатионов на флуоресценцию нанокластеров золота.
Золотые нанокластеры представляю собой комплексы золота с лигандами, содержащими гетероатомы S, N или Р. При этом степень окисления атомов золота в этих комплексах составляет 0 или +1. Атомы Au0 обычно в таких комплексах формируют связи Au-Au, образуя «ядро», к поверхности которого прикрепленs цепочки, состоящие из повторяющихся последовательностей –(Au(I)-L)-. (см. рис.) Именно наличие связей Au-Au в таких комплексах дает возможность называть их кластерами, а значительный размер их молекул (порядка 1 нм) оправдывает название «нанокластеры». В отличие от золотых наночастиц, такие комплексы имеют определенную молекулярную структуру и, следовательно, электронную структуру со сложной системой молекулярных орбиталей. Эти комплексы окрашены, т.е. поглощают свет в видимом или ближнем УФ-диапазоне. Поэтому, в отличие от золотых наночастиц, эти комплексы способны флуоресцировать. Характерной особенностью большинства органических флуорофоров является уменьшение квантового выхода при агрегации флуорофоров. Это явление обусловлено повышением безизлучательного переноса энергии от возбужденной молекулы к молекуле в основном состоянии с последующей диссипацией энергии за счет теплового движения. Однако в начале 90-х годов было обнаружено, что некоторые молекулы с большим количеством вращательных степеней свободы, практически не флуоресцирующие в растворе вследствие невозможности формирования протяженной системы сопряжения, приобретают способность к яркой флуоресценции вследствие агрегации. Это явление, названное aggregation-induced emission (AIE) или aggregation-induced emission enhancement (AIEE), обусловлено торможением подвижности заместителей в результате агрегации. Чуть позже, уже в начале 2000 годов, было обнаружено, что нанокластеры золота также проявляют AIEE при помещении в плохой растворитель. Причины AIEE нанокластеров золота не совсем понятны. Одна из причин состоит в образовании аурофильных взаимодействий между атомами золота, принадлежащих различным молекулам. Результатам этого взаимодействия является формирование новых молекулярных орбиталей, отвечающих переносу энергии от лиганда к Аu(I) и далее к Au(0) (ligand-to-metal-to-metal transition, LMMT). Но в ряде работ высказывается предположение, что торможение подвижности остатков лиганда также может вносить свой вклад в AIEE нанокластеров золота. В нашей лаборатории мы исследуем, каким образом влияет агрегация золотых нанокластеров, стабилизированных анионным трипептидом глутатионом, вызываемая комплексообразованием с поликатионами, различающимися природой заряда и межзарядовым расстоянием. Изучение этих закономерностей позволит выявить природу AIEE в нанокластерах золота различной структуры.

Публикации и патенты

Amphiphilic Copolymers of Different Structure Based on Poly(ethylene glycol): Synthesis, Physico-Chemical Properties, and Cytotoxicity
Zaremski M.Y., Melik-Nubarov N.S., Grozdova I.D., Aliev E.E., Rumyantsev S.A.
Q3 Polymer Science - Series C 2022 цитирований: 0
pH-Sensitive liposomes with embedded ampholytic derivatives of cholan-24-oic acid
Popov A.S., Efimova A.A., Kazantsev A.V., Erzunov D.A., Lukashev N.V., Grozdova I.D., Melik-Nubarov N.S., Yaroslavov A.A.
Q3 Mendeleev Communications 2021 цитирований: 1
Reversible Deactivation Radical Polymerization Mediated by Nitroxides and Green Chemistry
Zaremski M.Y., Melik-Nubarov N.S.
Q3 Polymer Science - Series C 2021 цитирований: 1
Evaluation of critical packing parameter in the series of polytyrosine-PEG amphiphilic copolymers
Iakimov N.P., Zotkin M.A., Dets E.A., Abramchuk S.S., Arutyunian A.M., Grozdova I.D., Melik-Nubarov N.S.
Q2 Colloid and Polymer Science 2021 цитирований: 2
Binding of chloroaurate to polytyrosine-PEG micelles leads to an anti-Turkevich pattern of reduction
Iakimov N.P., Romanyuk A.V., Grozdova I.D., Dets E.A., Alov N.V., Sharanov P.Y., Maksimov S.V., Savilov S.V., Abramchuk S.S., Ksenofontov A.L., Eremina E.A., Melik-Nubarov N.S.
Q1 Soft Matter 2021 цитирований: 1
Chitosan-based multi-liposomal complexes: Synthesis, biodegradability and cytotoxicity
Yaroslavov A.A., Efimova A.A., Krasnikov E.A., Trosheva K.S., Popov A.S., Melik-Nubarov N.S., Krivtsov G.G.
Q1 International Journal of Biological Macromolecules 2021 цитирований: 7
Exploring bioactivity potential of polyphenolic water-soluble lignin derivative.
Fedoros E.I., Baldueva I.A., Perminova I.V., Badun G.A., Chernysheva M.G., Grozdova I.D., Melik-Nubarov N.S., Danilova A.B., Nekhaeva T.L., Kuznetsova A.I., Emelyanova N.V., Ryakhovskiy A.A., Pigarev S.E., Semenov A.L., Tyndyk M.L., et. al.
Q1 Environmental Research 2020 цитирований: 6
Poly(Ethylene Glycol) Interacts with Hyaluronan in Aqueous Media
Le-Deygen I.M., Musatova O.E., Orlov V.N., Melik-Nubarov N.S., Grozdova I.D.
Q1 Biomacromolecules 2020 цитирований: 3
TEMPO-mediated radical polymerization in the synthesis of poly(methyl methacrylate) macromonomer
Zaremski M.Y., Aliev E.E., Garina E.S., Melik-Nubarov N.S.
Q3 Mendeleev Communications 2020 цитирований: 1
Intracellular delivery of drugs by chitosan-based multi-liposomal complexes
Grozdova I., Melik-Nubarov N., Efimova A., Ezhov A., Krivtsov G., Litmanovich E., Yaroslavov A.
Q1 Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2020 цитирований: 7
A novel approach to a controlled opening of liposomes
Yaroslavov A., Efimova A., Smirnova N., Erzunov D., Lukashev N., Grozdova I., Melik-Nubarov N.
Q1 Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2020 цитирований: 7
The Interaction of Colloid–Liposome–Protein Ternary Complex with Biological Membrane
Sybachin A.V., Stepanova D.A., Melik-Nubarov N.S., Yaroslavov A.A.
Q3 Polymer Science - Series A 2020 цитирований: 1
Interaction of Glutathione-Stabilized Gold Nanoclusters with Doxorubicin and Polycation
Iakimov N.P., Abdullina V.R., Sharanov P.A., Alov N.V., Orlov V.N., Grozdova I.D., Melik-Nubarov N.S.
Q3 Russian Journal of General Chemistry 2019 цитирований: 1
Magneto-Sensitive Multiliposomal Containers for Immobilization and Controlled Delivery of Bioactive Substances
Spiridonov V.V., Panova I.G., Sybachin A.V., Kuznetsov V.V., Afanasov M.I., Alekhina Y.A., Melik-Nubarov N.S., Yaroslavov A.A.
Q3 Polymer Science - Series A 2019 цитирований: 1
Molecular Targets of the Hydrophobic Block of Pluronics in Cells: a Photo Affinity Labelling Approach
Zhirnov A., Nam E., Badun G., Romanyuk A., Ezhov A., Melik-Nubarov N., Grozdova I.
Q2 Pharmaceutical Research 2018 цитирований: 7
Николай Сергеевич Мелик-Нубаров, Елена Вячеславовна Черникова, Евгений Бахтиерович Файзулоев, Александра Александровна Никонова, Дмитрий Викторович Вишневецкий, Екатерина Дмитриевна Максимова, Анна Александровна Марова, Владимир Алексеевич Изумрудов, Виталий Васильевич Зверев
RU2617059C2, 2016

Партнёры

Адрес лаборатории

Москва, Ленинские Горы, дом 1, стр. 40
Необходимо авторизоваться.