Ученые опровергли общепринятый принцип действия препаратов против клеточного старения
Исследователи продемонстрировали, что не все стареющие клетки приобретают устойчивость к программируемому «самоубийству», а значит, и препараты-сенолитики, призванные с ними бороться, не универсальны и работают вовсе не так, как считалось ранее. Общепринято, что эти вещества подавляют механизмы, обеспечивающие устойчивость старых клеток к гибели, однако результаты новой работы опровергают такой сценарий. Значит, поиск лекарства против старения продолжается. С работой, выполненной при поддержке гранта Президентской программы Российского научного фонда (РНФ), можно ознакомиться на страницах журнала Cellular and Molecular Life Sciences.
Старение клеток происходит в ответ на стрессовые воздействия, которые повреждают ДНК, или же когда они исчерпывают отведенный лимит делений. Стареющие клетки полностью прекращают делиться, но не гибнут, а сохраняются в тканях. При этом работа большинства их систем нарушается, потому они не способны выполнять свои обычные функции. Вместе с тем стареющие клетки выделяют во внеклеточное пространство множество веществ, которые могут вызвать злокачественное перерождение предраковых клеток. Также они провоцируют воспалительные реакции, ухудшающие здоровье пожилых, а также повышающие риски развития тяжелых заболеваний, например болезней Альцгеймера и Паркинсона, остеопороза, остеоартрита, сердечной недостаточности и многих других.
Обычно стареющие клетки уничтожает иммунитет, однако с возрастом или в случае каких-то нарушений он перестает справляться. В этом случае необходимо применять особые препараты сенолитики — лекарственные соединения, избирательно поражающие стареющие клетки. Как считалось до недавнего времени, принцип их действия основан на том, чтобы бороться с устойчивостью старых клеток к апоптозу — программируемому «самоубийству». Однако, как показали авторы работы, это может быть совсем не так.
«Мы провели ряд экспериментов на стареющих клетках различной природы, включая раковые и стволовые, и выяснили, что не у всех из них развивается устойчивость к апоптозу. Более того, оказалось, что сенолитики действуют только на те, которые при старении эту устойчивость не приобрели. Значит, механизм их действия отличается от общепринятого. Вероятно, они влияют не на антиапоптотические пути, а на другие важные для выживания клеток механизмы, но те, которые изменены и уязвимы у старых клеток, а не молодых», — поясняет старший научный сотрудник, руководитель группы механизмов клеточного старения ИНЦ РАН Александра Бородкина.
Ученые из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) проводили опыты на мезенхимных стволовых клетках (МСК) человека, которые способны трансформироваться в разные типы клеток (жировые, костные, хрящевые, мышечные и нервные). Старение МСК имеет множество нежелательных последствий вплоть до нарушения регенерации тканей в организме. Для моделирования старения ученые подвергли стволовые клетки воздействию повреждающих ДНК соединений и перекиси водорода, которая запускает окислительный стресс, а также просто долго выращивали культуру. Затем авторы попытались убить клетки при помощи сенолитиков.
«Все типы стареющих МСК оказались невосприимчивы к действию препаратов как раз из-за устойчивости к апоптозу. Если в них дополнительно подавлять активность белков, определяющих это свойство, можно сделать их чувствительными к сенолизису», — отмечает Александра Бородкина.
Ученые пришли к выводу, что разработанные на сегодняшний день сенолитики не эффективны в отношении старых мезенхимных стволовых клеток. Для того, чтобы с помощью известных препаратов запустить их гибель, необходимо дополнительное воздействие на защиту от программируемой смерти. Альтернативным вариантом может стать поиск и разработка более универсальных сенолитиков — чем сейчас и занимаются исследователи ИНЦ РАН.
