Ученые раскрыли механизм «самоопределения» стволовых клеток нервного гребня
Клетки нервного гребня — это мигрирующие стволовые клетки, которые способны развиваться в различные клеточные типы, включая нейроны, клетки глии, хрящей, пигментные клетки и прочие.
«У зародышей всех позвоночных формируются хорда и нервная трубка, и в последней возникает тот самый нервный гребень, в котором формируются клетки, способные мигрировать по всему организму и преобразовываться в клетки разных типов. Этот процесс хорошо изучен, но до сих пор непонятно, в какой момент происходит выбор клеткой “своей судьбы”. Версия ограниченного пути (DFR, direct fate restriction) предполагает, что в ходе миграции клетка достигает целевого органа и под воздействием сигналов от этого органа приобретает свой окончательный тип. Например, в коже под влиянием каких-то окружающих клеток образуются пигментные клетки. Версия прогрессивного пути (PFR, progressive fate restriction) предполагает, что клетка сначала приобретает предопределенный клеточный тип и дальше направляется в предназначенную ей ткань», — рассказал об исследовании Всеволод Макеев, заведующий кафедрой биоинформатики МФТИ.
Клетки нервного гребня со своими потомками не образуют пластов из-за постоянной миграции, и их довольно трудно выделить на пути перехода, а потому проблематично и анализировать. В новой работе международная группа ученых выбрала в качестве объекта исследования пигментные клетки ярких рыбок Danio rerio. Предполагается, что у позвоночных все представители этого типа имеют общего уникального предшественника.
У Danio rerio есть три типа пигментных клеток: черные меланоциты, желтые ксантофоры и отражающие серебристые иридофоры. Таким образом, в ходе формирования все три типа пигментных клеток распределяются особым образом, складывая трехцветный рисунок с продольными черными полосками.
Исследователи изучили судьбу 1317 клеток нервного гребня мальков. Для этого они поместили последовательность зеленого флуоресцентного белка рядом с определенным геном, который активируется у клеток нервного гребня на ранних стадиях развития. Продукт этого гена заставляет светиться всех потомков таких клеток, что позволяет проследить дальнейшую судьбу путешественников.
Первоначально ученые задались целью ответить на вопрос о том, как происходит само «определение судьбы»: получают ли клетки нервного гребня, достигая какого-то места, сигналы о предстоящем изменении от окрестных тканей, либо с самого начала своего пути «специализированы» и идут к своей цели. Споры на эту тему ведутся уже более 15 лет, и проведено довольно много экспериментов в подтверждение каждой из теорий. В настоящее время наиболее популярна компромиссная концепция PFR, согласно которой в ходе миграции возможности выбора у клетки постепенно уменьшаются. Например, при выходе из нервного гребня клетка направляется в сторону кожи. В начале пути клетка может выбрать любую судьбу, потом — любую, кроме хрящевой, а где-то ближе к «пункту назначения» у нее остается выбор стать только одной из трех пигментных клеток.
В этом исследовании первоначально планировалось выявить промежуточные типы, в частности, найти и описать предшественников трех видов пигментных клеток. К удивлению исследователей, этого сделать не удалось. Было обнаружено, что клетки, которые могут давать все типы пигментных клеток, как минимум могут образовывать еще периферические нейроны и клетки глии. Такая ситуация в чем-то схожа с теорией, что клетки нервного гребня в итоге делают свой окончательный выбор, получая сигналы от клеток, окружающих их, когда они достигают конечного пункта, с той разницей, что число возможных типов сильно меньше, чем полный спектр производных нервного гребня. Например, клетки, которые переходят в хрящи, определяют свой тип существенно раньше.
«В результате анализа мы пришли к новой модели, где клеточный тип определяется динамически: приближаясь к месту назначения, “предшественники” ведут себя в зависимости от поступающего к ним от окружения сигнала; если сигнал поступает, клетки приобретают свой окончательный тип, а если нет, они меняют свое “внутреннее состояние” таким образом, что становятся в состоянии воспринять другой сигнал и приобрести другой клеточный тип. Если и этот сигнал не поступает, клетки опять меняют свое внутреннее состояние. Подобная модель позволяет объяснить результаты многих экспериментов. Это как выбор работы: мы нацелены на определенный результат и ждем предложений, но, если они не поступают, рассматриваем и варианты других профессий, начинаем обращать внимание на предложения, которые игнорировали раньше», — подытожил Всеволод Макеев.