Из психоделиков сделали антидепрессант, убрав галлюциногенный эффект
В последние годы депрессия диагностируется все чаще, в том числе среди молодых людей, а потому есть необходимость в новых, более эффективных препаратах. Предварительные клинические испытания показывают, что психоделики, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин, могут стать быстродействующими антидепрессантами с длительным терапевтическим эффектом, который, по крайней мере, сравним с уже используемыми лекарствами. Вместе с тем, их галлюциногенный эффект и риски долгосрочных осложнений (стойких нарушений восприятия и психозов) не позволяет применять их в медицине, особенно для лечения психиатрических больных.
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и его рецептор TrkB (нейротрофическая рецепторная тирозинкиназа, Ntrk2) являются центральными медиаторами нейропластичности. Антидепрессанты способны усиливать их взаимодействие — и именно в этом заключается их основной терапевтический эффект. Психоделики воздействуют на сигнальный путь TrkB/BDNF, но еще и на серотониновые 5-HT2A-рецепторы, в результате чего появляются галлюцинации. В своей новой работе международная группа, в которую вошли и исследователи из России, решила разобраться, останется ли антидепрессивный эффект психоделиков, если они будут действовать только через рецепторы TrkB.
Сначала авторы проверили, как радиоактивно меченые диэтиламид лизергиновой кислоты и псилоцин связываются с TrkB человека, крысы и мыши. Оказалось, что сродство ЛСД к TrkB было в 1000 раз выше, чем у других антидепрессантов, таких как флуоксетин и кетамин, и близко к таковому для его канонической мишени 5-HT2A. ДЛя псилоцина цифры получились еще больше. Эксперименты с мутантным белком TrkB показали, что психоделики, равно как и антидепрессанты, утрачивают способность связываться с этим рецептором. Также ученые установили, что препараты взаимодействуют с отдельными, но частично перекрывающимися участками внутри трансмембранного домена димеров TrkB. Это стабилизирует димеры в конформации, наиболее удобной для связывания рецептора с BDNF. В результате удается усилить его действие на следующие дальше по цепи сигнальные пути, что в конечном счете запустит важные для терапии механизмы нейропластичности. Интересно и то, что процесс не зависел от связывания психоделиков с серотониновым рецептором — это подтвердилось и в экспериментах с мышами.
У животных дикого типа всего лишь однократное введение ЛСД давало антидепрессивный эффект, длящийся неделями, но его не было в случае грызунов с точечной мутацией TrkB, из-за которой препараты не могли связаться с рецептором. Чтобы проверить, обусловлено ли терапевтическое действие психоделика активацией рецепторов 5-HT2A, авторы заблокировали их при помощи молекулы-антагониста. Так удалось снять галлюциногенный эффект и у обычных, и у мутантных мышей, но у первых антидепрессивное действие психоделика по прежнему наблюдалось — значит, два эффекта препарата можно разделить.
Результаты подтверждают, что TrkB является ключевой мишенью психоделиков (равно как и антидепрессантов), за счет взаимодействия с которой препараты способны модулировать нейропластичность и иметь длительный терапевтический эффект. Раскрытая авторами независимость этого пути от галлюциногенного, опосредованного серотониновыми рецепторами, открывает возможности для дизайна новых, более эффективных препаратов от депрессии.
