8 June 2023, 14:00

Из психоделиков сделали антидепрессант, убрав галлюциногенный эффект

В последние годы депрессия диагностируется все чаще, в том числе среди молодых людей, а потому есть необходимость в новых, более эффективных препаратах. Предварительные клинические испытания показывают, что психоделики, такие как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин, могут стать быстродействующими антидепрессантами с длительным терапевтическим эффектом, который, по крайней мере, сравним с уже используемыми лекарствами. Вместе с тем, их галлюциногенный эффект и риски долгосрочных осложнений (стойких нарушений восприятия и психозов) не позволяет применять их в медицине, особенно для лечения психиатрических больных.

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и его рецептор TrkB (нейротрофическая рецепторная тирозинкиназа, Ntrk2) являются центральными медиаторами нейропластичности. Антидепрессанты способны усиливать их взаимодействие — и именно в этом заключается их основной терапевтический эффект. Психоделики воздействуют на сигнальный путь TrkB/BDNF, но еще и на серотониновые 5-HT2A-рецепторы, в результате чего появляются галлюцинации. В своей новой работе международная группа, в которую вошли и исследователи из России, решила разобраться, останется ли антидепрессивный эффект психоделиков, если они будут действовать только через рецепторы TrkB.

Сначала авторы проверили, как радиоактивно меченые диэтиламид лизергиновой кислоты и псилоцин связываются с TrkB человека, крысы и мыши. Оказалось, что сродство ЛСД к TrkB было в 1000 раз выше, чем у других антидепрессантов, таких как флуоксетин и кетамин, и близко к таковому для его канонической мишени 5-HT2A. ДЛя псилоцина цифры получились еще больше. Эксперименты с мутантным белком TrkB показали, что психоделики, равно как и антидепрессанты, утрачивают способность связываться с этим рецептором. Также ученые установили, что препараты взаимодействуют с отдельными, но частично перекрывающимися участками внутри трансмембранного домена димеров TrkB. Это стабилизирует димеры в конформации, наиболее удобной для связывания рецептора с BDNF. В результате удается усилить его действие на следующие дальше по цепи сигнальные пути, что в конечном счете запустит важные для терапии механизмы нейропластичности. Интересно и то, что процесс не зависел от связывания психоделиков с серотониновым рецептором — это подтвердилось и в экспериментах с мышами.

У животных дикого типа всего лишь однократное введение ЛСД давало антидепрессивный эффект, длящийся неделями, но его не было в случае грызунов с точечной мутацией TrkB, из-за которой препараты не могли связаться с рецептором. Чтобы проверить, обусловлено ли терапевтическое действие психоделика активацией рецепторов 5-HT2A, авторы заблокировали их при помощи молекулы-антагониста. Так удалось снять галлюциногенный эффект и у обычных, и у мутантных мышей, но у первых антидепрессивное действие психоделика по прежнему наблюдалось — значит, два эффекта препарата можно разделить.

Результаты подтверждают, что TrkB является ключевой мишенью психоделиков (равно как и антидепрессантов), за счет взаимодействия с которой препараты способны модулировать нейропластичность и иметь длительный терапевтический эффект. Раскрытая авторами независимость этого пути от галлюциногенного, опосредованного серотониновыми рецепторами, открывает возможности для дизайна новых, более эффективных препаратов от депрессии.

News article publications

Read also

Добавка для похудения усугубила последствия инсульта
Подобные препараты помогают понизить количество потребляемых калорий, а потому ученые предполагали, что при их приеме могут активироваться те же механизмы защиты нейронов, что и на диете с пониженным содержанием углеводов
Cell Biology
Dietetics
Neuroscience
Pharmacology
11 May 2023
Популярная добавка в высоких дозах улучшила память, но повлияла на печень
Среднецепочечные жирные кислоты являются одной из достаточно популярных кетогенных добавок, улучшающих работу мозга, однако, как выяснили ученые, в больших дозах они могут негативно влиять на обмен веществ
Dietetics
Neuroscience
Pharmacology
Physiology
20 March 2023
Самцы и самки данио рерио по-разному реагируют на алкоголь
Так, самцы становятся более агрессивными, а самки после небольшой дозы - любопытными и активнее сбиваются в стайки
Ethology
Neuroscience
Pharmacology
11 October 2022
Электрическое сопротивление мембраны нейрона определяет течение эпилептического приступа
Санкт-петербургские ученые доказали, что большую роль во время эпилептического припадка играет электрическое сопротивление мембраны нейрона — параметр, определяющий то, насколько изменится разность потенциалов между внутриклеточной и внеклеточной сторонами мембраны при протекании электрического тока.
Electrophysiology
Medicine
Neurochemistry
Neuroscience
Physiology
31 December 2021
Препарат от болезни Альцгеймера поможет в борьбе с мозжечковой атаксией
Российские ученые вместе с британскими коллегами предложили лечить тяжелое и смертельное заболевание спиноцеребеллярную атаксию мемантином — препаратом от болезни Альцгеймера.
Neuroscience
Optogenetics
Pharmacology
Physiology
23 December 2021
Вещество из жирных кислот лосося помогло облегчить нейропатические боли
Российские ученые испытали эффективность синаптамида — продукта, полученного на основе жирных кислот лосося, — в лечении нейропатических болей, вызванных повреждением периферической нервной системы.
Biochemistry
Neuroscience
Pharmacology
9 December 2021