1 March 2023, 22:00

ЯМР-спектроскопия позволила предсказать упаковку плохо растворимых лекарств

Предложен способ, который позволяет количественно оценивать доли конформеров — форм молекул, отличающихся геометрически, — в плохо растворимых лекарствах. С его помощью ученые определили преобладающие виды упаковки молекул противовоспалительной флуфенамовой кислоты в растворе, который лежит в основе соответствующих лекарств. Чтобы избежать побочных эффектов, при создании препарата проводят его дополнительную химическую обработку. Контролировать этот процесс поможет использованный исследователями подход, что позволит получить безопасные и высокоэффективные препараты.

ЯМР-спектроскопия позволила предсказать упаковку плохо растворимых лекарств
Коллектив научно-исследовательской группы «Fluid-State NMR». Слева направо: Соборнова В.В. (стажер-исследователь), Ходов И.А. (старший научный сотрудник, руководитель), Белов К.В. (младший научный сотрудник)
Source: Илья Ходов

Флуфенамовая кислота — лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Однако в России использование флуфенамовой кислоты ограничено, поскольку она имеет целый ряд побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства и нарушение работы почек. Побочные эффекты связаны, в том числе, с низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные эффекты можно за счет измельчения лекарственного препарата на частицы микронного размера (что примерно в 50 раз меньше толщины человеческого волоса). 

В качестве среды для измельчения зачастую используют сверхкритические флюиды — вещества, которые представляют собой нечто среднее между жидкостью и газом. В такое состояние можно при определенных значениях температуры и давления привести, например, обычный углекислый газ. Он предпочтителен для измельчения препаратов, так как экологически чист — естественен для окружающей среды, — а в виде флюида хорошо растворяет многие органические соединения. На сегодняшний день такая технология улучшения растворимости широко используется в фармацевтике. Например, ее применяют при производстве противовоспалительного препарата ибупрофена. Однако при измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут влиять на биологическую активность соединения. 

Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (Иваново) предложили новый подход для определения упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида. Известно, что соединение имеет не менее восьми различных типов кристаллических форм, только часть из которых обладает улучшенными свойствами, а потому наиболее эффективна в качестве лекарств. 

Сначала авторы растворили флуфенамовую кислоту в сверхкритическом углекислом газе при давлении, в девяносто раз превышающем атмосферное. Затем полученный раствор проанализировали с помощью уникального подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Этот метод позволяет эффективно определить химическую и пространственную структуру исследуемого вещества по его поведению в магнитном поле высокой частоты. Кроме того, чтобы понять, как среда флюида и физические параметры системы влияют на структуру молекул, авторы провели аналогичный эксперимент с раствором флуфенамовой кислоты в органическом растворителе при атмосферном давлении и комнатной температуре. 

Такой подход позволил авторам определить, что в среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83%. При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались практически равновероятны (51% и 49%). Таким образом, этот подход помог зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.

«Наш подход поможет определять конформацию различных молекул в растворах и флюидах, что позволит еще до проведения измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в кристалле, и как следствие, химические свойства и возможное влияние на человеческий организм. В дальнейшем мы планируем продолжить исследования других биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их модернизации», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, старший научный сотрудник ИХР РАН.

Source:  Пресс-служба РНФ

News article publications

Read also

Всего один фотокатализатор позволил получить 250 ценных продуктов
Под действием видимого света и добавленных реагентов в таком катализаторе самопроизвольно изменяется структура и степень окисления металла, что обеспечивает максимальную эффективность химического процесса
Catalysis
New techniques
Organic Chemistry
Photochemistry
16 June 2023
Новая эмульсия поможет уничтожать опухоли кислородом даже там, где его нет
Предложенный подход позволит не только сделать фотодинамическую терапию рака эффективнее, но и использовать ее в случае особо агрессивных новообразований, не поддающихся лечению иными способами
New techniques
Oncology
Organic Chemistry
Pharmacology
Photophysics
25 May 2023
Настройка условий всего одной реакции позволила получить новые антибиотики
При помощи золота химики получили известные оксазиноны, а с помощью синего света — их ранее неизвестных родственников, также обладающих антибактериальной активностью
Catalysis
Organic Chemistry
Pharmacy
Synthesis
18 May 2023
Наночастицы металла катализаторов оказались их собственными «отравителями»
Более того, они даже не играют ключевую роль в ускорении реакций: главными оказались отдельные атомы металла. Выяснить это удалось путем сочетания нескольких методов, позволивших следить за превращениями одной наночастицы в ходе химического процесса
Catalysis
New techniques
Organic Chemistry
27 April 2023
«Усиленный» фосфат поможет в ранней диагностике рака
При введении в организм он будет накапливаться в слишком активных раковых клетках. В будущем этот подход удешевит раннюю диагностику целого ряда заболеваний, для которых характерно нарушение обмена фосфора, в том числе онкологических
Magnetic resonance imaging (MRI)
NMR spectroscopy
New techniques
14 April 2023
Пептиды с некодирующих РНК могут стать основой противоопухолевых вакцин
Эти молекулы входят в состав белкового комплекса, на который, в случае нарушений, могут реагировать Т-лимфоциты, однако при раке их активность блокируется. Авторы работы не только придумали, как вернуть их в строй, но и создали на их основе персонифицированную вакцину
Genomics
Immunology
New techniques
Oncology
Pharmacy
1 March 2023