Пептиды с некодирующих РНК могут стать основой противоопухолевых вакцин
ДНК, кодирующая белки, составляет лишь малую часть генома человека, а остальное — так называемый РНК-геном. В нем зашифрованы последовательности в том числе и длинных некодирующих РНК (днкРНК) — нуклеотидных цепочек из более чем 200 нуклеотидов, выполняющих в клетках регуляторные функции. Некоторые из них связывают с развитием онкозаболеваний, хотя их конкретная роль в этом процессе не ясна.
Сотрудники Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого в составе международной группы изучили роль белков PRMT5 и E2F1 в контроле РНК-генома. Гены первого, протеин-аргинин-метилтрансферазы, сверхактивны при различных видах рака, а E2F1 — основной регулятор транскрипции, играющий важную роль в клеточном цикле опухолевых клеток. Авторы сосредоточились на их влиянии на группу днкРНК, с которых рибосомы собирают небольшие антигенные протеины, которые потом войдут в состав главных комплексов гистосовместимости класса I (ГКГС I). Последние есть на поверхности практически всех ядерных клеток организма, они служат своего рода «удостоверением» нормальной клетки конкретного организма. Если она окажется заражена каким-либо патогеном, мутирует или вовсе чужеродная (например, получена от донора), это отразится на пептидах в составе изменчивой части ГКГС I. Иммунные клетки лимфоциты это «заметят» и запустят процессы уничтожения потенциально опасного объекта. Однако часто раковые клетки избегают такой сценарий, «подделывая удостоверение», а именно блокируя выработку пептидов, способных их выдать.
Результаты исследования показали, что взаимодействие путей белков PRMT5 и E2F1 действительно затрагивает изученную группу днкРНК, не позволяя раковой клетке выставить на своей поверхности «черную метку», которую распознает иммунная система. Если же при помощи лекарств подавить сверхактивность PRMT5, то это влияет на E2F1 и то, какие днкРНК будут синтезироваться и выставляться, а опухоль станет вновь видимой.
Авторы также предположили, что пептиды с днкРНК, которые потом станут частью ГКГС I, должны обладать иммуногенностью, то есть вызывать иммунную реакцию. Эксперименты на мышах, которым вводили препараты с этими пептидами, подтвердили догадку, и исследователи пошли дальше, создав на основе днкРНК из опухолевых клеток противораковую вакцину. Их производными-пептидами нагружали антиген-презентирующие дендритные клетки (они несут на своей поверхности «портрет врага», который запоминают лимфоциты), а также пептиды нарабатывали с помощью вирусных векторов. Все это приводило к активации иммунного ответа и подавлению роста опухоли.
Таким образом, работа демонстрирует, что некодирующий геном может быть источником антигенов опухоли, на которых можно научить иммунную систему организма бороться с болезнью. Также можно разблокировать его активность, подавив при помощи лекарств PRMT5 — это открывает возможность настройки иммуногенности опухолевых клеток. Результаты работы будут полезны при разработке противораковых вакцин, в том числе персонифицированных.
