28 March 2023, 14:00

Белок-регулятор избирательно связывает «горячую точку» N-протеина SARS-CoV-2

Сотрудники ФИЦ Биотехнологии РАН вместе с зарубежными коллегами продемонстрировали, что человеческие белки 14-3-3, известные своей ролью в репликации многих вирусов, избирательно связываются с наиболее часто мутирующей регуляторной областью нуклеопротеина (N-белка) коронавируса SARS-CoV-2. Предположительно, в результате этого взаимодействия меняется как жизненный цикл самого вируса, так и функции клетки, которые зависят от белков 14-3-3. Сила взаимодействия 14-3-3 и N-белка во многом зависит от мутаций в определенных участках последнего, а потому результаты исследования, опубликованные в Journal of Molecular Biology, будут полезны при разработке эффективных лекарств против новых штаммов коронавируса.

Нуклеокапсидный белок (нуклеопротеин, или N-белок) является общим для одноцепочечных РНК-вирусов, включая коронавирусы, и отвечает за синтез, упаковку и хранение вирусного наследственного материала. В его структуре есть центральная, регуляторная область, состоящая из порядка 30 аминокислотных остатков (преимущественно остатков серина и аргинина, так называемый SR-богатый регион), на остатки которой специальные ферменты самой клетки переносят фосфатную группу от молекул АТФ  (фосфорилируют их). Эти фосфометки служат своего рода сигналом для взаимодействия с N-белком вируса человеческих белков семейства 14-3-3. Последние участвуют в ряде важнейших для жизни клетки процессах: регулируют активность отдельных белков-партнеров, их внутриклеточную локализацию и взаимодействие друг с другом, что в конечном счете вовлекает 14-3-3 в регуляцию клеточного цикла, обмена веществ, активности генов и клеточной смерти (апоптоза).

«В нашей предыдущей работе мы показали, что белки 14-3-3 узнают нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2, и смогли точно определить участок их взаимодействия. Теперь же мы решили проверить, есть ли другие подобные участки в N-белке», — рассказывает Кристина Тугаева, первый автор работы, сотрудник группы «Белок-белковые взаимодействия» ФИЦ Биотехнологии РАН.

Такая задача важна с той позиции, что участок связывания N-белка с представителями семейства 14-3-3 находится как раз в SR-богатом регионе, который часто мутирует у коронавируса. Если в случае S-белка значение мутаций очевидно — они облегчают проникновение вируса в клетку или уклонение от иммунной системы, — то эффекты мутаций в N-белке остаются в значительной степени неизвестными, несмотря на то, что именно N-белок является главным фактором патогенности.

Авторы работы выяснили, что белки 14-3-3 избирательно распознают два соседних фосфорилированных псевдоповтора в SR-регионе N-белка SARS-CoV-2: участок вокруг остатка Ser197, который был ранее ими идентифицирован, и новый участок - вокруг  остатка Thr205. Интересно, что сила связывания (аффинность) второго участка оказалась выше для всех представителей семейства 14-3-3.

Структурные исследования позволили сделать вывод о том, что сайты связывания Ser197 и Thr205 в нуклеокапсидном белке расположены так близко, что 14-3-3 могут связать лишь один из них. Такое взаимодействие 14-3-3 и N-белка приводит к тому, что регуляторный SR-регион оказывается полностью защищенным от действия ферментов клетки, которые не могут удалить фосфатные группы, что неизбежно оказывает влияние на жизненный цикл вируса.

«Таким образом, мы предположили, что мутации в N-белке коронавируса связаны в том числе и с тем, насколько эффективно он будет взаимодействовать с человеческими белками 14-3-3. Примечательно, что в этом взаимодействии задействованы именно разупорядоченные участки коронавирусного N-белка, которые особенно подвержены мутациям Результаты нашей новой работы внесут свой вклад в разработку эффективных лекарств против новых штаммов коронавируса», — подводит итог Кристина Тугаева.

Source:  Пресс-служба ФИЦ Биотехнологии РАН

News article publications

Read also

Получена молекулярная структура бактериофага DT57C, поражающего кишечную палочку
Ученые из ФИЦ Биотехнологии РАН и Биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова совместно с исследователями из Окинавского университета (Япония) и совместного Российско-Китайского университете МГУ-ППИ (Шэнчьжэнь, Китай) получили впервые практически полную молекулярную структуру бактериофага DT57C — вируса, поражающего бактерий Escherichia coli. Поскольку бактериофаги рассматриваются в качестве перспективного агента для борьбы с бактериальными инфекциями, в том числе вызванными E.coli (кишечные, урологические, раневые и другие инфекции), новые знания могут быть полезны при разработке новых лекарственных препаратов.
Bacteriology
Molecular Biology
Virology
28 December 2023
Циклические липопептиды не дали коронавирусу заразить клетки
Эти соединения используются как противогрибковые и антибактериальные лекарства. Теперь же ученые показали, что они мешают липидной оболочке вируса слиться с мембраной клетки, а значит, и проникнуть в нее
Molecular Biology
Pharmacology
Virology
3 April 2023
Ученые выяснили, как ВИЧ может способствовать развитию лимфом
Один белок вируса влияет на сотни генов и таким образом вызывает злокачественное перерождение
Genetics
Molecular Biology
Virology
18 October 2022
Фермент из яда гадюки Никольского против вируса SARS-CoV-2
Исследования, проведенные сотрудниками Отдела молекулярной нейроиммунной сигнализации ИБХ РАН и НИЦЭМ им.Н.Ф.Гамалеи, показали, что фосфолипазы А2 (PLA2) из змеиного яда защищают клетки Vero E6 от цитопатического эффекта SARS-CoV-2.
Molecular Biology
Molecular modeling
Virology
9 November 2021
Ускорен поиск новых лекарств с помощью машинного обучения
В последние годы компьютерное моделирование сильно облегчило создание новых лекарств за счет предсказания структуры молекул и их взаимодействий. Однако даже такой «чисто компьютерный» скрининг может быть слишком дорог и затруднен, если речь идет о миллионах веществ. Поэтому авторы новой статьи в Journal of Chemical Information and Modeling — исследователи из МФТИ, Университетов Гронингена и Гренобля, — сделали этот процесс намного быстрее и эффективнее с помощью активного машинного обучения.
Drug Design
Machine learning
Molecular Biology
13 February 2024
Найдена новая форма жизненно важных белков — актинов
Ученые из Московского физико-технического института совместно с коллегами из Института цитологии РАН, Объединенного института ядерных исследований и Университета Южной Флориды (США) изучили инактивированную форму белка актина. Это исследование поможет в понимании механизмов функционирования ядра живой клетки — органеллы, в которой сосредоточен наследственный аппарат, и в разработке новых методов терапии возрастных заболеваний.
Cell Biology
Microbiology
Molecular Biology
11 February 2024