28 June 2023, 12:00

Тритерпеновые кислоты стали основой прототипа лекарства от рака

Ученые разработали прототипы лекарств, которые способны уничтожать злокачественные опухоли, не причиняя вреда здоровым клеткам организма. Основой для будущих препаратов стали тритерпеновые кислоты, содержащиеся во многих растениях, например, в яблоках, оливках и чесноке. В новой работе авторы соединили молекулы тритерпеновых кислот с химическим «транспортером», который эффективно доставил соединения внутрь пораженных клеток.

Тритерпеновые кислоты стали основой прототипа лекарства от рака
Противоопухолевый эффект конъюгатов тритерпеновых кислот с липофильным катионным соединением F16
Source: Дарья Недопекина

Основная сложность медикаментозного лечения онкологических заболеваний заключается в высокой токсичности препаратов. Химиотерапия имеет множество побочных эффектов, поскольку поражает не только раковые, но и здоровые клетки организма. К тому же в процессе лечения дефектные клетки быстро меняются и находят способы спастись от действия лекарств. Современные целевые препараты, направленные на какой-то один специфический белок в опухоли, обладают низкой токсичностью, но при этом они не справляются с лекарственной устойчивостью и их нужно тщательно подбирать.

Новая митохондриальная противоопухолевая терапия может решить проблему. При таком подходе предлагается использовать вещества, воздействующие на митохондрии. Они служат «энергетическими станциями», а также определяют судьбу клеток, запуская множество вариантов их гибели. При этом различия в строении митохондрий раковых и здоровых клеток позволяют создавать препараты направленного действия, которые не наносят вреда организму пациента.

Химики из Института нефтехимии и катализа Уфимского федерального исследовательского центра РАН (Уфа) с 2019 года создают новый класс митохондриально направленных противоопухолевых лекарств на основе тритерпеновых кислот. Эти природные вещества присутствуют во многих плодовых и лекарственных растениях, например в яблоках, чесноке и розмарине. Тритерпеновые кислоты обладают противоопухолевым и противовирусным действием, а некоторые их производные способны влиять на выработку активных форм кислорода в митохондриях, что может приводить к окислительному стрессу в клетке и, как следствие, ее гибели. Однако тритерпеновые кислоты пока не нашли широкого применения в медицинской практике из-за того, что плохо проходят сквозь клеточную мембрану и поэтому не оказывают достаточно мощного противоопухолевого эффекта.

В новом исследовании для решения этой проблемы ученые химически соединили производные тритерпеновых кислот с липофильным катионным соединением F16 — положительно заряженной молекулой небольшого размера, которая способна проходить через клеточные оболочки с отрицательным зарядом. При этом катион прицельно накапливается внутри митохондрий опухолевых клеток, поскольку отрицательный заряд их мембран выше, чем у здоровых клеток организма. Катион F16 выступил своеобразным «транспортером», доставившим внутрь клеток опухоли активные вещества — производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот, которые относятся к тритерпеноидам.

Ученые протестировали синтезированные соединения на митохондриях, выделенных из клеток печени крысы, чтобы выяснить механизм действия потенциальных препаратов. Опыты показали, что соединения нарушили работу митохондрий, мешая клеткам запасать энергию при переработке питательных веществ. Кроме того, исследуемые вещества увеличили выработку активных форм кислорода, которые окисляют органические молекулы и приводят к гибели клетки.

Затем авторы сравнили свойства будущих лекарств с действием исходных тритерпеновых кислот, используя в экспериментах клетки рака легкого и рака молочной железы, а также здоровые донорские клетки кожи человека. Исследования подтвердили повышенную токсичность новых гибридных молекул в отношении митохондрий разных типов опухолевых клеток. Например, противоопухолевая активность соединения олеаноловой кислоты с катионом F16 была в 154 раза выше, чем у природной кислоты. При этом концентрация, при которой потенциальные препараты эффективны против онкологических заболеваний, оказалась в 2–4 раза ниже уровня, при котором соединения могут быть опасны для здоровых клеток.

«Мы выбрали катион F16, потому что в предыдущих исследованиях среди нескольких десятков родственных соединений он оказался наиболее перспективным по "нацеленности" на опухолевые клетки. Так же, как производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот заметно превосходят аналоги по своему цитотоксическому потенциалу. А в сочетании эти два компонента многократно усиливают противоопухолевый эффект друг друга. К тому же активные вещества мы синтезировали в лаборатории достаточно простым способом. В качестве сырья для них можно использовать природные кислоты: урсоловую, которую добывают из жмыха, остающегося после переработки яблок, или олеаноловую из жмыха оливок. Однако полученные гибридные соединения еще не лекарства. Мы протестируем их на других видах опухолевых клеток и проведем еще несколько стадий исследований на клетках, после чего можно будет переходить к доклиническим испытаниям на животных моделях», — рассказывает участник исследования, поддержанного грантом РНФ, Дарья Недопекина, кандидат химических наук, научный сотрудник ИНК УФИЦ РАН.

Source:  Пресс-служба РНФ

News article profiles

News article publications

Read also

Пролекарство с точечным действием объединило химио- и фотодинамическую терапию
Так лечение опухолей будет эффективнее, а токсическое действие на здоровые ткани организма – ниже
Oncology
Pharmacology
Pharmacy
6 June 2023
Новая эмульсия поможет уничтожать опухоли кислородом даже там, где его нет
Предложенный подход позволит не только сделать фотодинамическую терапию рака эффективнее, но и использовать ее в случае особо агрессивных новообразований, не поддающихся лечению иными способами
New techniques
Oncology
Organic Chemistry
Pharmacology
Photophysics
25 May 2023
Медики предложили эффективную схему лечения лимфолейкоза с осложнениями
Сочетание двух препаратов — ибрутиниба и ритуксимаба — позволило улучшить состояние онкопациентов с аутоиммунными осложнениями хронического лимфолейкоза
Medicine
New techniques
Oncology
Pharmacology
22 May 2023
Терагерцовое излучение не поможет при нейробластоме
К такому предварительному выводу ученые пришли, облучая клетки опухоли. Убить культуру не получилось даже при добавлении антибиотика салиномицина, который рассматривают как перспективное противораковое средство
Oncology
Pharmacy
6 April 2023
Пептиды с некодирующих РНК могут стать основой противоопухолевых вакцин
Эти молекулы входят в состав белкового комплекса, на который, в случае нарушений, могут реагировать Т-лимфоциты, однако при раке их активность блокируется. Авторы работы не только придумали, как вернуть их в строй, но и создали на их основе персонифицированную вакцину
Genomics
Immunology
New techniques
Oncology
Pharmacy
1 March 2023
Новая самособирающаяся капсула улучшит биодоступность нерастворимых лекарств
Эта система зависит от рН и высвобождает препарат, только когда он успешно преодолеет желудок и двенадцатиперстную кишку. Далее лекарство сможет попасть в кровь, где среда ближе к нейтральной, и в целевой орган без потери активности
Materials Science
Organic Chemistry
Pharmacology
Pharmacy
14 December 2022