Тритерпеновые кислоты стали основой прототипа лекарства от рака

Основная сложность медикаментозного лечения онкологических заболеваний заключается в высокой токсичности препаратов. Химиотерапия имеет множество побочных эффектов, поскольку поражает не только раковые, но и здоровые клетки организма. К тому же в процессе лечения дефектные клетки быстро меняются и находят способы спастись от действия лекарств. Современные целевые препараты, направленные на какой-то один специфический белок в опухоли, обладают низкой токсичностью, но при этом они не справляются с лекарственной устойчивостью и их нужно тщательно подбирать.

Новая митохондриальная противоопухолевая терапия может решить проблему. При таком подходе предлагается использовать вещества, воздействующие на митохондрии. Они служат «энергетическими станциями», а также определяют судьбу клеток, запуская множество вариантов их гибели. При этом различия в строении митохондрий раковых и здоровых клеток позволяют создавать препараты направленного действия, которые не наносят вреда организму пациента.

Химики из Института нефтехимии и катализа Уфимского федерального исследовательского центра РАН (Уфа) с 2019 года создают новый класс митохондриально направленных противоопухолевых лекарств на основе тритерпеновых кислот. Эти природные вещества присутствуют во многих плодовых и лекарственных растениях, например в яблоках, чесноке и розмарине. Тритерпеновые кислоты обладают противоопухолевым и противовирусным действием, а некоторые их производные способны влиять на выработку активных форм кислорода в митохондриях, что может приводить к окислительному стрессу в клетке и, как следствие, ее гибели. Однако тритерпеновые кислоты пока не нашли широкого применения в медицинской практике из-за того, что плохо проходят сквозь клеточную мембрану и поэтому не оказывают достаточно мощного противоопухолевого эффекта.

В новом исследовании для решения этой проблемы ученые химически соединили производные тритерпеновых кислот с липофильным катионным соединением F16 — положительно заряженной молекулой небольшого размера, которая способна проходить через клеточные оболочки с отрицательным зарядом. При этом катион прицельно накапливается внутри митохондрий опухолевых клеток, поскольку отрицательный заряд их мембран выше, чем у здоровых клеток организма. Катион F16 выступил своеобразным «транспортером», доставившим  внутрь клеток опухоли активные вещества — производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот, которые относятся к тритерпеноидам.

Ученые протестировали синтезированные соединения на митохондриях, выделенных из клеток печени крысы, чтобы выяснить механизм действия потенциальных препаратов. Опыты показали, что соединения нарушили работу митохондрий, мешая клеткам запасать энергию при переработке питательных веществ. Кроме того, исследуемые вещества увеличили выработку активных форм кислорода, которые окисляют органические молекулы и приводят к гибели клетки.

Затем авторы сравнили свойства будущих лекарств с действием исходных тритерпеновых кислот, используя в экспериментах клетки рака легкого и рака молочной железы, а также здоровые донорские клетки кожи человека. Исследования подтвердили повышенную токсичность новых гибридных молекул в отношении митохондрий разных типов опухолевых клеток. Например, противоопухолевая активность соединения олеаноловой кислоты с катионом F16 была в 154 раза выше, чем у природной кислоты. При этом концентрация, при которой потенциальные препараты эффективны против онкологических заболеваний, оказалась в 2–4 раза ниже уровня, при котором соединения могут быть опасны для здоровых клеток.

«Мы выбрали катион F16, потому что в предыдущих исследованиях среди нескольких десятков родственных соединений он оказался наиболее перспективным по "нацеленности" на опухолевые клетки. Так же, как производные урсоловой, олеаноловой, маслиновой и коросолевой кислот заметно превосходят аналоги по своему цитотоксическому потенциалу. А в сочетании эти два компонента многократно усиливают противоопухолевый эффект друг друга. К тому же активные вещества мы синтезировали в лаборатории достаточно простым способом. В качестве сырья для них можно использовать природные кислоты: урсоловую, которую добывают из жмыха, остающегося после переработки яблок, или олеаноловую из жмыха оливок. Однако полученные гибридные соединения еще не лекарства. Мы протестируем их на других видах опухолевых клеток и проведем еще несколько стадий исследований на клетках, после чего можно будет переходить к доклиническим испытаниям на животных моделях», — рассказывает участник исследования, поддержанного грантом РНФ, Дарья Недопекина, кандидат химических наук, научный сотрудник ИНК УФИЦ РАН.