3 декабря 2021

Cчитавшийся запрещенным процесс использован для синтеза предшественников лекарств

  • Органическая химия
Cчитавшийся запрещенным процесс использован для синтеза предшественников лекарств
Уроборос – свернувшийся в кольцо змей, кусающий себя за хвост, как графический образ переходного состояния разработанной реакции.
Источник: Иван Андреев

Циклические молекулы не только составляют более половины известных к настоящему времени молекул, но и имеют огромное значение для человека и природы. Так, большинство соединений, обнаруженных в живой природе, содержат один или несколько циклов, равно как и более половины лекарственных средств.

Для получения циклических молекул наиболее часто используют реакции циклизации, то есть замыкания цепи в кольцо. Эти реакции обычно подчиняются правилам Болдуина, в основе которых лежат геометрические ограничения. Основываясь на знаниях о свойствах переходных состояний реакций, английский химик сформулировал, циклизации какого типа возможны, а какого крайне маловероятны («запрещены»). В частности, при атаке на тетраэдрический (тет-) атом углерода нуклеофил должен подойти к нему с тыла по отношению к уходящей группе (то есть нуклеофил, реагирующий атом углерода и уходящая группа должны быть расположены под углом примерно 180°). Если уходящая группа является частью циклического переходного состояния (эндо-направление), реакция возможна, если цикл включает не менее восьми атомов (8-эндо-тет циклизация). Напротив, если уходящая группа не является частью такого цикла, циклизация (n-экзо-тет) возможна при любом числе атомов в цикле.

Исследователи из ИОХ РАН совместно с коллегами из МГУ имени М. В. Ломоносова, НМИЦ ДГОИ имени Д. Рогачева и Университета штата Флорида (США) показали, что указанное ограничение можно преодолеть, если уходящая группа является частью трехчленного цикла, а нуклеофильный центр присутствует в самой уходящей группе. Это достигается за счет того, что в переходном состоянии раскрытия активированного циклопропана связь электрофильного атома углерода с нуклеофилом образуется в незначительной степени, в то время как связь с уходящей группой разрывается почти полностью. В результате, хотя реакция протекает по согласованному механизму (что было надежно подтверждено контрольными опытами), электрофильный центр в переходном состоянии имеет свойства скорее тригонального, а не тетрагонального атома углерода, а эндо-триг циклизации, требующие угла подхода всего 120°, считаются разрешенными уже при образовании шестичленного цикла. При этом будут образовываться новые циклические молекулы, чего не удавалось добиться ранее в реакциях эндо-тет-циклизации, поскольку разрыв связи с уходящей группой не позволял создать цикл.

Основываясь на этой базовой идее, российские химики осуществили рециклизацию 2,N-диарил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилатов и родственных соединений, в которых анилиновый фрагмент, присутствующий в акцепторной группе, выступает в качестве нуклеофила, атакуя электрофильный центр в малом цикле с обращением абсолютной конфигурации. Результатом такого превращения является образование производных тетрагидробенз[b]азепинов. Этот структурный фрагмент присутствует во многих природных биологически активных соединениях и синтетических лекарственных препаратах, например в беназеприле, используемом для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и хронической болезни почек.

«Наш подход позволяет получать с высокими выходами новые би- и полициклические продукты, содержащие известные фармакофорные фрагменты, из коммерчески доступных соединений всего в четыре стадии, три из которых простые и хорошо описанные процессы, а четвертая – предложенная нами реакция», — рассказывает Игорь Трушков, руководитель проекта по гранту РНФ №18-13-00449, доктор химических наук, заведующий лабораторией направленной функционализации органических молекулярных систем Института органической химии им. Н. Д. Зелинского (Москва).

Кроме ценности получаемых продуктов, эта работа имеет еще три важных аспекта. Во-первых, она показывает необходимость модификации или расширения правил Болдуина, стимулируя дальнейшие работы в этом направлении. Во-вторых, хотя реагирующие атомы в переходном состоянии этой реакции соединены цепочкой из четырех атомов, продукт содержит не шести-, а семичленный цикл, поскольку третий атом циклопропана также оказывается частью нового цикла. В-третьих, простое варьирование продолжительности реакции позволяет получать продукты с разным расположением заместителей в образовавшемся семичленном цикле: при малом времени образуются соединения, где эти заместители расположены по одну сторону цикла, при большом — по разные.

Важность полученных результатов была отмечена журналом Synfacts, опубликовавшем краткое содержание этой работы с пометкой «Синтетическое исследование месяца».

Источник:  Иван Андреев

Публикации из новости

Demonstrated 6-endo-tet Cyclizations!
Synfacts 2021 цитирований: 0
Expanding Stereoelectronic Limits of endo-tet Cyclizations: Synthesis of Benz[b]azepines from Donor–Acceptor Cyclopropanes
Vartanova A.E., Plodukhin A.Y., Ratmanova N.K., Andreev I.A., Anisimov M.N., Gudimchuk N.B., Rybakov V.B., Levina I.I., Ivanova O.A., Trushkov I.V., Alabugin I.V.
Q1 Journal of the American Chemical Society 2021 цитирований: 4