Cчитавшийся запрещенным процесс использован для синтеза предшественников лекарств
Циклические молекулы не только составляют более половины известных к настоящему времени молекул, но и имеют огромное значение для человека и природы. Так, большинство соединений, обнаруженных в живой природе, содержат один или несколько циклов, равно как и более половины лекарственных средств.
Для получения циклических молекул наиболее часто используют реакции циклизации, то есть замыкания цепи в кольцо. Эти реакции обычно подчиняются правилам Болдуина, в основе которых лежат геометрические ограничения. Основываясь на знаниях о свойствах переходных состояний реакций, английский химик сформулировал, циклизации какого типа возможны, а какого крайне маловероятны («запрещены»). В частности, при атаке на тетраэдрический (тет-) атом углерода нуклеофил должен подойти к нему с тыла по отношению к уходящей группе (то есть нуклеофил, реагирующий атом углерода и уходящая группа должны быть расположены под углом примерно 180°). Если уходящая группа является частью циклического переходного состояния (эндо-направление), реакция возможна, если цикл включает не менее восьми атомов (8-эндо-тет циклизация). Напротив, если уходящая группа не является частью такого цикла, циклизация (n-экзо-тет) возможна при любом числе атомов в цикле.
Исследователи из ИОХ РАН совместно с коллегами из МГУ имени М. В. Ломоносова, НМИЦ ДГОИ имени Д. Рогачева и Университета штата Флорида (США) показали, что указанное ограничение можно преодолеть, если уходящая группа является частью трехчленного цикла, а нуклеофильный центр присутствует в самой уходящей группе. Это достигается за счет того, что в переходном состоянии раскрытия активированного циклопропана связь электрофильного атома углерода с нуклеофилом образуется в незначительной степени, в то время как связь с уходящей группой разрывается почти полностью. В результате, хотя реакция протекает по согласованному механизму (что было надежно подтверждено контрольными опытами), электрофильный центр в переходном состоянии имеет свойства скорее тригонального, а не тетрагонального атома углерода, а эндо-триг циклизации, требующие угла подхода всего 120°, считаются разрешенными уже при образовании шестичленного цикла. При этом будут образовываться новые циклические молекулы, чего не удавалось добиться ранее в реакциях эндо-тет-циклизации, поскольку разрыв связи с уходящей группой не позволял создать цикл.
Основываясь на этой базовой идее, российские химики осуществили рециклизацию 2,N-диарил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилатов и родственных соединений, в которых анилиновый фрагмент, присутствующий в акцепторной группе, выступает в качестве нуклеофила, атакуя электрофильный центр в малом цикле с обращением абсолютной конфигурации. Результатом такого превращения является образование производных тетрагидробенз[b]азепинов. Этот структурный фрагмент присутствует во многих природных биологически активных соединениях и синтетических лекарственных препаратах, например в беназеприле, используемом для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и хронической болезни почек.
«Наш подход позволяет получать с высокими выходами новые би- и полициклические продукты, содержащие известные фармакофорные фрагменты, из коммерчески доступных соединений всего в четыре стадии, три из которых простые и хорошо описанные процессы, а четвертая – предложенная нами реакция», — рассказывает Игорь Трушков, руководитель проекта по гранту РНФ №18-13-00449, доктор химических наук, заведующий лабораторией направленной функционализации органических молекулярных систем Института органической химии им. Н. Д. Зелинского (Москва).
Кроме ценности получаемых продуктов, эта работа имеет еще три важных аспекта. Во-первых, она показывает необходимость модификации или расширения правил Болдуина, стимулируя дальнейшие работы в этом направлении. Во-вторых, хотя реагирующие атомы в переходном состоянии этой реакции соединены цепочкой из четырех атомов, продукт содержит не шести-, а семичленный цикл, поскольку третий атом циклопропана также оказывается частью нового цикла. В-третьих, простое варьирование продолжительности реакции позволяет получать продукты с разным расположением заместителей в образовавшемся семичленном цикле: при малом времени образуются соединения, где эти заместители расположены по одну сторону цикла, при большом — по разные.
Важность полученных результатов была отмечена журналом Synfacts, опубликовавшем краткое содержание этой работы с пометкой «Синтетическое исследование месяца».
