Новый класс препаратов позволит подавлять ВИЧ в нейронах

По данным Роспотребнадзора, в России ВИЧ выявлен у 1% населения. Вылечить заболевание пока практически невозможно, однако постоянный прием антиретровирусных препаратов позволяет подавить вирус, и пациент может жить нормальной жизнью. Вместе с тем, есть риски побочных эффектов и развития невосприимчивости патогена, а у некоторых пациентов могут развиться тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе неврологические. Это происходит из-за того, что лекарства не могут пройти гематоэнцефалический барьер и попасть к мозгу, а потому нейроны становятся своего рода ВИЧ-брандерами.

Химики из ФИЦ Биотехнологии РАН (Москва) вместе с коллегами из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле и итальянского Университета Кальяри создали новый класс соединений для борьбы с ВИЧ — N-фенил-1-(фенилсульфонил)-1H-1,2,4-триазол-3-амины, которые подавляют работу обратной транскриптазы вируса.

«Обратная транскриптаза — это фермент, который позволяет вирусам создавать собственные копии внутри клетки. С его помощью такие вирусы, как ВИЧ или вирус гепатита B, у которых наследственная информация содержится в виде РНК, переводят ее в ДНК, чтобы превратить зараженную клетку в фабрику по производству новых вирусов. Ингибиторы обратной транскриптазы подавляют синтез новых вирусных частиц. Поэтому такие разработки занимают важнейшее место в антиретровирусной терапии», — комментирует со-ведущий автор работы Вадим Макаров, доктор фармацевтических наук, заведующий лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН.

Пока существует два типа ингибиторов обратной транскриптазы, которые применяются в терапии. Нуклеозидные построены как нуклеотиды («буквы» в ДНК и РНК, которые помогают записать наследственную информацию), но без остатка фосфорной кислоты. Они встраиваются в цепочку ДНК при копировании наследственной информации от вируса и останавливают ее рост и удлинение. На роль ненуклеозидных ингибиторов могут подойти разные органические соединения. Они связываются с аллостерическим центром обратной транскриптазы, который позволяет ей менять свою конфигурацию, что резко снижает эффективность работы фермента.

Ученые пошли по пути создания нового класса ненуклеозидных ингибиторов при помощи классического подхода медицинской химии — исследований того, как структура молекул влияет на их биологическую активность. Мишенью для их препарата стала обратная транскриптаза дикого типа ВИЧ, A17 (K103N/Y181C), а также мутантные штаммы, которые чаще всего перестают реагировать на терапию.

«Мы создали и оптимизировали более 250 соединений-кандидатов. Все они оказались активны против клинически значимых штаммов вируса в очень низкой, пикомолярной концентрации. Это дает нам надежду на разработку препарата, который не будет настолько токсичным, как имеющиеся аналоги», — заключает Вадим Макаров.

Примечательно, что новые соединения проходят сквозь гематоэнцефалический барьер к мозгу и безопасны для самых нервных клеток. Значит, с их помощью удастся снизить риски и когнитивных нарушений у пациентов.

Ученые надеются, что новый препарат приблизит нас к полному избавлению от ВИЧ-инфекции с минимальными побочными эффектами. На данный момент уже проведен ряд доклинических исследований.